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ARGOMENTI DI MEDICINA CLINICA

 Ultimo aggiornamento: 23.12.2006

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Aggiornamenti in Reumatologia   (Prof. Lorenzo Altomonte)

ARTRITE REUMATOIDE

  Tra le malattie reumatiche quella che custodisce meglio i segreti connessi alla sua natura ed essenza intima è certamente l'Artrite Reumatoide (A.R.). Nella pratica medica, oggi come ieri, davanti ad un caso di A.R., si avverte chiaramente la distanza che separa le risultanze dell'apprezzamento semeiologico-diagnostico da quelle della valutazione fisiopatologica della forma morbosa. In altri termini, mentre la diagnosi di A.R. di solito non pone problemi, le modalità eziopatogenetiche restano per molti versi ancora oscure.

Come è noto, la frequenza e la gravità della forma morbosa hanno attirato l'attenzione di studiosi di varie branche della medicina, in campo microbiologico, immunologico, endocrinologico, biochimico-metabolico ed altri ancora. Certamente alcuni progressi sono stati acquisiti ma, sia detto subito, non tali da permettere la disponibilità di presidi terapeutici efficienti.

Gli aspetti anatomo-clinici permettono di porre una diagnosi corretta della forma morbosa. L'accertamento della malattia nella fase iniziale offre sensibili vantaggi ai fini del suo trattamento.

Eziopatogenesi

La causa dell'A.R. è sconosciuta. E' certo peraltro che fattori genetici e fattori ambientali partecipano alla comparsa di un processo flogistico che assume aspetti auto-immunitari ed ha preminenti conseguenze distruttive sul complesso articolare.

Dal punto di vista clinico l'A.R. configura un complesso di quadri sintomatologici i cui confini superano quelli della disciplina reumatologica. Grandi apparati quali quello respiratorio, cardio-vascolare, emopoietico, nonché organi e sistemi (e.g.: occhio, cute e sistema nervoso) possono essere interessati dalla malattia. Tutte queste manifestazioni indicate nella trattatistica clinica anche recente come "manifestazioni extra-articolari" sono, ad un attento esame, una "parte" della malattia che trova nella sinovite iperplastica una manifestazione emblematica del processo morboso. Nell'ambito della malattia reumatoide vanno compresi diversi quadri sintomatologici spesso caratterizzati dall'impegno di organi e localizzazioni diverse in forme e modalità che sfuggono ad una caratterizzazione semeiologica omogenea nei diversi casi ed al limite nello stesso caso.

Questi ed altri aspetti, mentre stanno ad indicare che l'origine del processo morboso va ricercata al di là ed al di fuori del complesso articolare, segnalano nella pluralità degli apparati, organi e sistemi che possono essere interessati la partecipazione di processi biologici di ordine generale.

Una prima conferma della esistenza di componenti biologiche di questo tipo può essere individuata nel rilievo, da tempo segnalato dalla osservazione clinica, di una maggiore incidenza della malattia nei familiari dei pazienti affetti da A.R. In tempi recenti, la segnalazione ha trovato conferma nel riscontro in questi soggetti di una elevata frequenza dell'antigene di istocompatibilità HLA-DR4 o HLA-DR1. Il rischio di ammalarsi di A.R. è due, tre volte maggiore nei parenti di primo grado dei soggetti affetti da A.R. rispetto alla restante popolazione  Nei gemelli monozigoti la concordanza è del 30%, in quelli dizigoti è del 9%. Nella nostra popolazione i soggetti che sono affetti da A.R. nella percentuale del 70% sono HLA-DR4 positivi, rispetto al 25% dei normali. La maggior parte dei soggetti reumatoidi HLA-DR4 negativi sono HLA-DR1 positivi. Il gruppo HLA-DR4 positivo è formato da cinque sottogruppi, dei quali DRB1*0401, DRB1*0404, e DRB1*0405 conferiscono la suscettibilità alla A.R. Questi alleli e DRB1*01 presentano sequenze comuni nella terza regione ipervariabile del gene DRB1. Questa regione della catena beta, localizzata tra i residui aminoacidi 67 e 74, differisce per una sola modificazione(da angina a lisina nella posizione 71) tra DRB1*0404, DRB1*0405, e DRB1*01 da una parte e DRB1*0401 dall'altra. Sulla base di questi dati  si è ipotizzato che la terza regione ipervariabile di questi geni sia almeno in parte responsabile della suscettibilità alla A.R. Un modello teorico della zona che fissa l'antigene nelle molecole di classe II indica che gli aminoacidi da 67 a 74 della catena beta sono localizzati in detta zona. Così, l'espressione di una sequenza comune associata all'A.R. permetterebbe che un auto-antigene contatti le cellule T helper dando inizio ad una risposta immune che causa la malattia. La sostituzione di singoli aminoacidi può alterare la struttura proteica delle molecole HLA e conseguentemente alterare l'affinità per peptidi antigenici.

La comparsa di un autogene o di più autogeni potrebbe dipendere da differenti meccanismi. Secondo una prima eventualità infezioni batteriche o virali, provocando un danno tissutale, permetterebbero ad antigeni sequestrati di venire a contatto con cellule del sistema immune. Una seconda modalità chiama in causa una espressione ectopica di molecole di classe II HLA positive da parte di cellule normalmente non immuno-competenti permettendo a loro volta l'accesso del sistema immune ad antigeni normalmente nascosti. Secondo una terza ipotesi proteine di origine batterica o virale presenterebbero sequenze di aminoacidi comuni a proteine dell'organismo. In questi casi la somiglianza molecolare fa si che un determinato antigene comune all'organismo e ad un agente patogeno comporti un attacco ai tessuti dell'organismo da parte di un processo immune inizialmente diretto contro l'agente patogeno. Anche altre ipotesi sono state avanzate: una di queste prevede che la mancanza di tolleranza dipenda dalla inefficienza del sistema immunitario di eliminare le cellule T e B autoreattive. Il processo di delezione clonale, che in condizioni normali provoca la citolisi di queste cellule per un fenomeno di apoptosi sarebbe inibito a causa di un deficit dei segnali o per un difetto del processo di trasduzione.

Dal punto di vista anatomo-clinico la prima manifestazione dell'impegno articolare è rappresentata dalla proliferazione delle cellule della membrana sinoviale che è sede altresì di vasculite ed infiltrazione mononucleare. Questi processi comportano la liberazione di citochine, linfochine e monochine, sostanze che sono all'origine di flogosi e danno tissutale. Inizialmente si ha un aumento delle molecole di adesione che favoriscono l'aggregazione e la migrazione delle cellule leucocitarie che provocano proliferazione cellulare e dei vasi sinoviali. La liberazione di amine vasoattive (istamina serotonina e bradichinina) determina alterazioni della permeabilità vascolare, quindi si ha la partecipazione dei prodotti del metabolismo dell'acido arachidonico (prostaglandine e leucotrieni). Parallelamente l'interleuchina 1 e l'interleuchina 2 stimolano ed attivano rispettivamente la proliferazione di linfociti T che provocano la liberazione di proteasi (collagenasi, elastasi, catepsine) neuropeptidi e la formazione di superossidi con conseguente danno tissutale. Proliferazione sinoviale e formazione del panno reumatoide determinano danneggiamenti del tessuto cartilagineo e delle strutture ossee.

Si tratta di un complesso di processi, umorali e cellulari, variamente intrecciati che non lasciano fino ad oggi intravedere se e quale sia il loro ruolo d'ordine critico o non piuttosto epifenomenologico, vale a dire se un determinato evento sia causa o conseguenza. Va avvertito, comunque, che si tratta di sostanze e fattori che fanno parte della normale omeostasi delle matrici connettivali la cui regolazione è certamente alterata in questi casi.

Secondo una dottrina oggigiorno accettata da molti Autori, il processo infiammatorio-proliferativo delle strutture connettivali che sottendono la comparsa delle manifestazioni acute e croniche dell'A.R. sarebbe da porre in conto a un processo autoimmunitario. La presenza del Fattore Reumatoide, un auto-anticorpo dal frammento C delle gamma-globulina, e quella di altri auto-anticorpi in molti soggetti affetti da A.R.: anticorpi antinucleari, anticollageno II e IX, anticheratina, anticorpi ad antigeni epidermici, rappresentano altrettanti motivi per comprendere l'A.R. nel gruppo delle malattie auto-immunitarie. Peraltro, la presenza di fattore reumatoide anche in altre malattie e la negatività del fattore reumatoide in casi sicuramente accertati di A.R. pongono in dubbio questa affermazione.

Come spesso succede in tema di eziopatogenesi di malattie che presentano ancora punti oscuri, alcuni aspetti più di altri vengono volta a volta sottolineati nel tentativo di intravedere aspetti connessi alle modalità di comparsa di questa malattia.

Sul piano clinico il fattore reumatoide presenta alcune caratteristiche di marker della malattia. Infatti è noto che il fattore reumatoide è segnalato nella fase asintomatica della malattia essendo spesso presente nei familiari dei soggetti affetti da A.R., mentre d'altra parte presenta valori elevati nelle forme gravi della malattia. Quanto alle modalità di comparsa del fattore reumatoide, secondo alcuni Autori deriverebbe da un errore dei processi deputati alla anticorpopoiesi, sì che la malattia rappresenterebbe la conseguenza di una aggressione autoimmunitaria, secondo altri dalla risposta alla formazione di un "nuovo" antigene. In questo contesto gli stimoli che accelerano l'attività della cellula matrice possono comportare una accentuazione del processo in parola. Quindi le infezioni croniche, indipendentemente dalla loro natura, agirebbero come altrettanti fattori di evidenziazione della turba genetica. Fino a quando il deficit genetico non è influenzato da fattori ambientali, esogeni e/o endogeni, continua la fase asintomatica della malattia denunciata dalla positività del fattore reumatoide. Nella popolazione adulta la presenza del fattore reumatoide e sensibilmente elevata e risulta ancora maggiore nella popolazione anziana, tuttavia una piccola parte dei soggetti a rischio presenta la fase clinica che nella maggior parte dei casi è l'A.R. ed in una minore parte la malattia reumatoide. Senza dubbio la positività del fattore reumatoide ha rappresentato per il passato e rappresenta tuttora un motivo per porre in primo nella patogenesi dalla A.R. un evento auto-immunitario.

Oltre alla genesi anche l'attività patogena del fattore reumatoide è dibattuta. Secondo alcuni Autori il fattore reumatoide è responsabile di danni tissutali, secondo altri si tratterebbe di una espressione del processo morboso non direttamente responsabile di danno, almeno nella maggior parte dei casi. In altri termini, la presenza del fattore reumatoide sarebbe una spia del processo di base e solo in alcune forme, principalmente la crioglobulinemia e la porpora iperglobulinemica, riconoscerebbe un ruolo nella comparsa di manifestazioni cliniche.

Diagnosi

La diagnosi di A.R. è una diagnosi clinica. L'inizio della malattia molto spesso è insidioso, in altri casi è acuto con segni di impegno d'ordine generale. In questa fase è molto importante valutare correttamente alcuni segni caratteristici della malattia principalmente la rigidità del mattino, l'artrofia degli interossei, l'osteoporosi a banda iuxta-articolare accompagnati dalla positività dai segni umorali di flogosi.

Il giudizio diagnostico non può e non deve essere posto su un unico rilievo, sia questo di ordine subbiettivo o obbiettivo, ma risulta da un insieme di dati che diventa probante al riguardo. I rilievi di ordine subbiettivo ed obbiettivo, i risultati di esami immunologici, metabolici, biochimici e radiologici offrono al medico varie opportunità di apprezzamento, che devono essere vagliate ai fini del diagnostico e non soltanto a questo scopo, se è vero come è vero che - secondo quanto andiamo osservando da anni - è importante ai fini del controllo effettivo della malattia etichettare aspetti e caratteristiche particolari.

In mancanza di una esatta definizione della natura dell'A.R. sono stati proposti da varie parti criteri diagnostici che fanno riferimento a segni e sintomi caratteristici della malattia. Tra questi quelli più diffusi ed accettati dagli addetti ai lavori sono stati proposti dall'American Rheumatism Association in una recente rielaborazione (1985). Per la diagnosi di A.R. devono essere soddisfatti almeno quattro dei seguenti criteri, e la positività dei primi quattro criteri deve risultare da almeno sei mesi:

1) rigidità articolare del mattino di durata almeno di un'ora;

2) artrite di tre gruppi articolari osservata dal medico. I gruppi interessati sono le interfalangee prossimali, le metacarpofalangee, i polsi, i gomiti, le ginocchia, le caviglie e la metatarsofalangee;

3) artrite delle articolazioni delle mani;

4) artrite simmetrica: interessamento bilaterale e contemporaneo dei gruppi articolari riferiti al punto 2;

5) noduli reumatoidi osservati dal medico;

6) fattore reumatoide determinato con un metodo che dia risultati positivi in meno del 5% di soggetti normali;

7) alterazioni radiologiche: osteoporosi o erosioni a carico delle articolazioni interessata dal processo morboso.

L'A.R. è più frequente nella donna che nell'uomo. In corso di gravidanza la malattia presenta un sensibile miglioramento che viene meno nel puerperio. Sulla base di dati clinici il movimento e in particolare il relativo trauma rappresenta un fattore di localizzazione del processo morboso che subisce un sensibile miglioramento nelle zone immobilizzate come può avvenire per intercorsi danni neurali.

Nella maggior parte dei casi la diagnosi di A.R. è basata sulla presenza di sinovite iperplastica con edema, dolorabilità ed impegno simmetrico. Colpisce i polsi, le piccole articolazioni delle mani e dei piedi, mentre la colonna vertebrale, eccettuate le prime cervicali, non è di solito compromessa. Rigidità mattutina, versamenti articolari, alterazioni di tipo erosivo all'esame radiografico, presenza del fattore reumatoide nell'80% dei casi sono manifestazioni caratteristiche.

La malattia reumatoide è malattia spesso grave perché, anche se raramente, pone in pericolo la vita del paziente, ne mina la funzione locomotoria in modo spesso tra i più gravi e ne punteggia il decorso di aggravamenti e sofferenze che sembrano spesso non aver fine. Ne consegue direttamente che il medico deve impegnarsi a fondo in una ricerca senza soste per individuare le forme iniziali che devono essere controllate da presso se si vuole evitare la loro evoluzione in invalidità.

Il medico generico cosi come il reumatologo si trovano di fronte ad un lavoro difficile che tuttavia non deve scoraggiare a portare avanti il compito delicato di profonda responsabilità nei riguardi dell'ammalato. Solo se si riuscirà a mantenere un controllo adeguato della situazione si potranno evitare danni gravi al paziente che invariabilmente in questi casi è poco collaborativo e trova anche nella incostanza delle cure e nei ripetuti cambiamenti dei curanti motivi di aggravamento.

L'antico adagio "primum non nocere" proprio in questi casi trova una sua ragion d'essere. Si vuole sottolineare in altre parole come forme iniziali male indirizzate dal punto di vista terapeutico possano aggravarsi in modo pericoloso. I casi dubbi, ovvero non facilmente controllabili dalla terapia, dovrebbero essere quindi inviati all'esame di un centro specializzato o di persona competente al riguardo, al fine cioè di eliminare nella pratica di tutti i giorni storture, perdite di tempo e veri e propri errori che tutto sommato l'ammalato e con esso la società dovranno scontare. Da quanto sopra a sostenere l'opportunità di un trattamento omogeneo di questi pazienti per lunghi periodi di tempo in reparti a loro riservati il passo è breve e conterebbe di farlo, come ripetutamente e da più parti è stato sollecitato, con risparmio di spese di esami di vario genere che, anche se privi di concreto valore, in molti casi vengono ripetuti più volte.

Si è detto quindi che il problema diagnostico in assoluto come nel caso pratico comporta possibilità di errori. Questo stato di cose deriva dalla scarsa conoscenza sulla natura della malattia e dalle oscurità in campo fisiopatologico. Si è dell'avviso che sia indispensabile un impegno mirato a evitare il misconoscimento delle forme reumatoidi iniziali ed ancora di etichettare "reumatoidi" forme che non sono tali e che da questo giudizio diagnostico traggono motivo di danno e di non piccole complicanze.

Certo è che chi conosce a fondo le caratteristiche della malattia reumatoide e, si aggiunga, chi conosce le caratteristiche delle malattie articolari, dato che i problemi di diagnosi differenziale non sono pochi né di scarso rilievo, è nella posizione più adatta per limitare gli errori. Quando sussistono dubbi e perplessità è dovere del curante assumerne la responsabilità non abbandonando l'ammalato alle tanto frequenti peregrinazioni dall'internista all'ortopedico, ancora al generico ecc. Occorre mantenere il controllo della situazione con mezzi che non siano suscettibili a loro volta di danni. Ma di questo si dirà precisamente nella parte riguardante la terapia.

Sul piano pratico si deve segnalare che l'A.R. spesso viene confusa con forme diverse; a questo riguardo il caso dell'artrite psoriasica è frequente. Anche se il quadro clinico di queste forme talora sia simile, ma non sovrapponibile, è molto importante tenere distinte le due forme soprattutto nei confronti della terapia. Va anche detto che la diagnosi di A.R. talora viene posta con eccessiva facilità, soltanto sulla base della positività del fattore reumatoide. Bisogna a questo riguardo ricordare che la positività di detto fattore rappresenta un marker e non costituisce prova dello stato di malattia. La valutazione dello stato di malattia è fondamentale ed a questo riguardo non ci mancano i mezzi: essendo a questo riguardo quasi sempre sufficienti la determinazione dei reattanti della fase acuta, i valori della sedimetria e del profilo elettroforetico e principalmente i dati clinico-radiologici.

Se è opportuno considerare attentamente la diagnostica dei quadri reumatoidi nei confronti di forme meno impegnative è d'altra parte necessario porre mente alle forme più gravi soprattutto nei riguardi delle forme con interessamento dei grandi apparati e sistemi e delle non rare forme paraneoplastiche.

Dopo questi brevi cenni che hanno posto in rilievo dubbi, carenze e oscurità proprie del problema reumatoide che è augurabile non siano tali ancora per molto, tanto e da tante parti è serrato l'attacco che viene portato alla misteriosa roccaforte della malattia, va sottolineato che la soluzione anche parziale di alcuni problemi servirebbe a modificare una situazione pesante. In assenza di concrete notizie sull'agente eziologico, un passo avanti riguarderebbe la conoscenza del meccanismo che sostiene lo stato di malattia, cioè il meccanismo che è alla base della condizione di "automantenimento". Infatti, come diremo fra poco, abbiamo mezzi che, se bene impiegati, impediscono la comparsa di invalidità della malattia reumatoide, che era quasi la regola cinquant'anni fa. Abbiamo terapie sospensive, ma non abbiamo ancora il modo di prevenire le recidive, le ricadute, il susseguirsi di episodi acuti che danno a questa malattia la certamente non invidiata caratteristica dei processi automantenentisi. In questa situazione possiamo solo aggiungere che qualsiasi farmaco nuovamente proposto avrà una ragione di essere soltanto se è in grado di impedire, mentre è somministrato, la comparsa di recidive.   È noto infatti che la malattia reumatoide è malattia imprevedibile con fasi di pause spontanee con riacerbazioni improvvise e ciò, per quanto oggi sappiamo, senza una ragione evidente.

Occorre in ogni caso valutare compiutamente segni e sintomi e stabilirne concretamente il significato, dato che tutti gli apparati e sistemi devono essere studiati, non soltanto quelli di competenza internistica, ma anche quelli di competenza specialistica - oculistica , ortopedica , dermatologica, neurologica, e altri - in quanto la malattia può trovare motivo di localizzazioni, le più varie, che devono essere tempestivamente riconosciute.

Nella tabella 1, peraltro, sono riferite alcune forme morbose che decorrono con una componente flogistica articolare dando luogo a quadri che ai fini diagnostici vanno attentamente considerati.

Negli anni passati sono stati impiegati spesso i criteri diagnostici stabiliti dalla Associazione Americana per il Reumatismo (1958) che distinguevano tre tipi della malattia: A.R. classica, definita, probabile. La loro stretta osservanza peraltro poteva ritardare un intervento tempestivo, dato che le forme certamente etichettate erano al tempo stesso quelle già con lesioni gravi. Resta inteso che i segni importanti ai fini diagnostici sono quelli di sempre: rigidità del mattino, impegno bilaterale e simmetrico a livello del carpo e delle articolazioni metacarpofalangee, lesioni radiologicamente accertabili, noduli reumatoidi, modificazioni del tracciato elettroforetico, positività dei reattanti della fase acuta e del fattore reumatoide.

Da un punto di vista pratico, per procedere correttamente nella diagnostica della A.R., si può consigliare di esaminare distintamente le manifestazioni articolari e quelle extraarticolari della malattia.

Manifestazioni articolari

La comparsa delle manifestazioni articolari avviene nella maggior parte dei casi in modo lento ed insidioso. Segni di ordine generale, astenia e febbricola, possono accompagnare l'impegno articolare a carico delle mani che comporta altresì una sensibile diminuzione della forza muscolare.

La simmetricità dei segni articolari, la precoce componente sinovitica, la comparsa di manifestazioni vascolari, sono componenti quasi d'obbligo. Bisogna aggiungere, comunque, che la malattia ha alcune modalità d'impegno che vanno sottolineate sia per l'importanza diagnostica sia ancora per una corretta impostazione terapeutica.

Le alterazioni reumatoidi della mano sono caratteristiche ed in molti casi assumono valore patognomonico. L'impegno delle articolazioni interfaringee prossimali, delle metacarpofalangee e del polso sono quasi sempre presenti all'inizio della malattia, accompagnate da atrofia degli interossei e limitazione dei movimenti di flesso-estensione del carpo che vengono limitati e quindi aboliti per un processo di anchilosi.

La mano reumatoide è la lesione più grave dell'A.R. I quadri alternativi tipici sono: al polso la sinovite della regione dorsale con o senza rottura dei tendini estensori, la sinovite della volare del polso con o senza sindrome del tunnel carpale, la lussazione della estremità distale dell'ulna, la compromissione dell'estensore lungo del pollice e la compromissione della articolazione radio-carpica con limitazione funzionale. Alla mano vanno distinte le alterazione del pollice, la più comune delle quali è la iperestensione dell'articolazione interfalangea associata a flessione della metacarpofalangea, da quelle delle altre dita: deformità a collo di cigno, provocata dalla flessione delle articolazioni interfalangee prossimali e delle metacarpofalangee con iperestensione delle articolazioni interfalangee prossimali, a bottoniera a sua volta provocata dalla iperflessione delle articolazioni interfalangee prossimali, deviazione ulnare "main en lorgnette".

L'articolazione della spalla è raramente compromessa in casi di A.R., non così quella de gomito che spesso esita in anchilosi e/o in una sindrome del nervo ulnare che complica il quadro già grave della malattia reumatoide.

La localizzazione all'anca rappresenta una delle non poche evenienze gravi della malattia anche perché non è frequente che il trattamento sia bene eseguito. In effetti la terapia steroidea non di rado determina quadri gravi (necrosi della testa femorale) per cui non sarà mai sufficientemente raccomandata la scrupolosa sorveglianza e la collaborazione di competenti in questi casi. L'articolazione del ginocchio è frequentemente interessata dalla sintomatologia dolorosa, ipotrofia del quadricipite, versamento articolare, spesso accompagnati da impegno delle borse sierose e cisti di Baker diagnosticabile con precisione mediante l'ecografia. Il ginocchio è spesso colpito non diversamente dall'anca ma le possibilità di controllarne il quadro morboso sono numerose. Il piede è spesso colpito con compromissione del tendine di Achille, la sublussazione della testa dei metatarsali, le dita a martello e l'alluce valgo. Si tratta di lesioni che devono essere attentamente diagnosticate e sollecitamente trattate riconoscendo alla chirurgia tanti buoni risultati in questo campo soprattutto in anni recenti.

Va sottolineato in modo particolare l'impegno cervicale, soprattutto la sublussazione atlanto-epistrofeica che va individuata per tempo, sorvegliata e corretta opportunamente. Anche se l'evoluzione grave non è certo la regola in questi casi, è necessario tenere in gran conto questa situazione morbosa anche per l'evoluzione in qualche caso rapida del danno cervicale.

La natura dell'A.R. comporta la comparsa di quadri clinici di diversa gravità. Le possibilità sono praticamente molte e sfuggono ad una precisa elencazione. Al fine di caratterizzare i singoli casi serve l'uso dei cosiddetti indici di attività, tra i quali uno dei più usati è l'indice di Ritchie che riporta la presenza di dolore e dolorabilità delle singole sedi. Molto utile ai fini pratici è precisare le limitazioni nei confronti delle attività della vita quotidiana. Per una corretta valutazione delle manifestazioni articolari si può impiegare con successo il criterio funzionale, come da taluni è stato proposto, prospettando secondo quattro tipi l'impegno e rispettivamente la gravità del danno funzionale nel seguente modo: funzione lavorativa integra, funzione lavorativa limitata, funzione lavorativa impedita, invalidità completa con necessità di assistenza continua. In ogni caso la gravità dell'impegno ed altre caratteristiche particolari vanno attentamente appuntate. In pratica può essere utile formulare un giudizio sulla base della valutazione funzionale delle attività della vita quotidiana: vestirsi, camminare, lavarsi, scrivere, telefonare ed altre.

Manifestazioni extra-articolari

L'insorgenza di manifestazioni extra-articolari può creare difficoltà nella valutazione precisa dei quadri reumatoidi. A questo riguardo non sarà mai sufficientemente raccomandato un attento esame dei grandi apparati e sistemi. Con riferimento all'ampio dottrinale connesso ai quadri delle connettiviti miste, va attentamente controllato se esistono segni di sofferenza a carico dei vari organi ed apparati. Questo modo di procedere è tanto più giustificato quanto più persistente è lo stato di malattia. Si dà il caso, cioè, che la sindrome reumatoide, intendendo con tale termine la compromissione del complesso articolare in ordine all'impegno flogistico-proliferativo della sinoviale, si accompagni in tempi diversi ad altra che va ricercata a livello delle strutture cutanee, vascolari, nervose ecc.

A dire il vero, la gamma delle espressioni cliniche della malattia reumatoide è vastissima. Esistono casi in cui la malattia resta allo stato di anomalia biologica documentata dalla positività del fattore reumatoide, clinicamente silente o con espressioni minori (fenomeno di Raynaud, osteoporosi circoscritte ecc.).

D'altra parte la presenza di una, o più di una, localizzazione extra-articolare è di prognosi riservata essendo spesso espressione della cosiddetta A.R. maligna. Ne consegue dal punto di vista diagnostico la necessità di una individuazione precoce e di un trattamento oculato e preciso.

Quadri di malattia di diverso impegno ed espressività clinica sono, in certo senso, la regola della forma giovanile dell'A.R. che, come è noto, comprende forme sistemiche, poliarticolari e monoarticolari. La forma sistemica è caratterizzata da febbre alta, splenomegalia, rash cutaneo e grave compromissione dello stato generale, mentre l'impegno articolare non va più in là di qualche fuggevole reumatalgia. Certamente si tratta in questo caso della forma più grave e come tale talora a prognosi severa, che tuttavia è ancora suscettibile di un decorso favorevole con o senza danno articolare.

A questo punto si vorrebbe correggere un'opinione ritenuta valida da molti Colleghi - anche in rapporto alla trattatistica classica sull'argomento - secondo la quale il giudizio prognostico nelle forme di connettivite sistemica (lupus, sclerodermia ed altre) è di regola molto severo e spesso infausto. Nella nostra esperienza non sono né pochi, né isolati i casi che avendo presentato quadri non dubbi della malattia lupica, così come di altre forme del gruppo, hanno un decorso favorevole mantenuto anche da un attento monitoraggio, tanto più necessario quando si tenga conto che la positività dei markers biologici resta in atto. A questo proposito deve essere qui sottolineato che a tutt'oggi non è dato conoscere quali in realtà siano gli indici alterativi della omeostasi connettivale responsabili dello stato di malattia, dato che la positività del fattore reumatoide, dei fattori antinucleari e del pari la presenza di crioglobuline e/o dei cosiddetti immunocomplessi può essere osservata in assenza di segni clinici, subbiettivi od obbiettivi, di danno connettivale.

Tra le più frequenti manifestazioni extraarticolari sono i noduli reumatoidi. Vanno attentamente ricercati: se è vero che il loro riscontro è spesso a carico della regione olecranica possono tuttavia incontrarsi dappertutto si verifichi un trauma ripetuto. Alcune manifestazioni sono direttamente espressione di questa evenienza: il dito a scatto, la episclerite, la sindrome da intrappolamento di tronchi nervosi a vari livelli.

A carico dell'apparato gastro-enterico va ricordata la xerostomia tipica della sindrome di Sjogren insieme con la tumefazione parotidea ed in particolare con la compromissione esofagea di ordine disfagico. Per il resto le turbe dell'apparato gastroenterico sono più frequentemente di ordine iatrogeno che patogeno. I disturbi legati alla presenza di gastrite, ulcera e complicanze emorragiche sono troppo noti per essere qui ricordati. Maggiore importanza ha la comparsa di una sindrome di malassorbimento spesso non riconosciuta in questi soggetti e/o la contemporanea presenza di steatorrea che deve essere corretta precisamente nelle componenti di ordine pancreatico ed altre. Va ricordata, inoltre, la sintomatologia reumatoide dei quadri di epatomegalia plasmacellulare delle giovani donne che ha un preciso substrato d'ordine anatomico.

La coesistenza di epato-splenomegalia, pigmentazione cutanea, ulcere crurali, neutropenia, trombocitopenia ed adenopatia esita nella sindrome di Felty. Risulta dall'associazione di una sindrome di ipersplenismo alla malattia reumatoide che per altro verso, come quasi tutte le forme di sofferenza extra-articolare, denuncia un alto tenore del fattore reumatoide e talora dei fattori antinucleari. La forma è rara, più frequente la componente adenopatica soprattutto nelle forme giovanili e la condizione anemica che peraltro non assume particolare rilevanza.

La compromissione polmonare, anche se non frequente, può assumere vari aspetti. A parte la sindrome di Caplan che realizza una forma reumatoide associata a pneumoconiosi, oggi quasi del tutto scomparsa, il quadro più rilevante è rappresentato dalla fibrosi interstiziale cronica e dalla forma nodulare. Soprattutto la prima delle due deve essere diagnosticata tempestivamente poiché l'evoluzione può comportare una condizione di insufficienza respiratoria del tutto analoga alla sindrome di Hamman-Rich. Versamenti pleurici, compromissione dell'arteria polmonare con esito in un quadro di cuore polmonare cronico sono altre possibilità osservate nel corso di questa malattia. Tutto quanto abbiamo detto giustifica la consuetudine ormai seguita da noi, da molti anni, di eseguire una radiografia del torace in questi ammalati. Questa pratica trova ragione d'essere ai fini diagnostici delle forme reumatoidi secondarie a processi tumorali, pleurici e polmonari.

Soprattutto merita ricordare le alterazioni provocate dalla vasculite reumatoide a livello dei grandi organi ed apparati. A dire il vero la vasculite è la principale espressione de processo morboso. Le sue manifestazioni cliniche sono ben note: la sindrome purpurica, il fenomeno di Raynaud, l'arterite periferica, le turbe venose, tutta una vasta gamma di sofferenze che possono determinare quadri di notevole gravità non dissimili dal quadro della panarterite nodosa. Queste forme si associano ad un alto titolo di fattore reumatoide, al fenomeno della crioglobulinemia e alla deposizione di amiloide.

Le alterazioni oculari sono di varia gravità ma tutte devono essere accuratamente sorvegliate dallo specialista. Episclerite, iridociclite e scleromalacia sono i quadri di questa localizzazione che devono essere posti sotto controllo. La cura adeguata e soprattutto tempestivamente messa in atto può mettere al riparo dalle complicanze gravi che compaiono in rari casi. E' raccomandato un atteggiamento responsabile e prudente al riguardo.

La compromissione muscolare fa parte dei segni tipici della malattia. Quando questa componente diventa rilevante va posta la diagnosi differenziale nei confronti della dermatomiosite con particolare riguardo alle forme sintomatiche (tumorali) della sindrome. Va sottolineata altresì, la miopatia cortisonica, la cui genesi è da riferire alle perdite di potassio frequenti e rilevanti soprattutto quando si impieghi il triamcinolone. Va segnalato pure l'impegno del tessuto osseo: osteoporosi, osteopenie, queste ultime più frequenti nel sesso femminile in età climaterica; l'osteolisi, manifestazione osservabile soprattutto alla mano dove assume il tipico aspetto della artritis mutilans.

Va altresì ricordato il quadro della neuropatia reumatoide tra i più gravi della A.R. La sindrome dolorosa causalgica è gravissima, le sensibilità sono alterate, il trofismo gravemente modificato accompagna la presenza di lesioni periferiche di notevole gravità.

FATTORI PRECIPITANTI

Nella diagnostica della A.R. accanto ai problemi di vario tipo prima trattati acquista importanza altresì la identificazione dei fattori precipitanti. Nel lungo iter che ancora in molti casi ci separa dal traguardo della conoscenza della causa determinante lo stato di malattia si è andato affermando il concetto di "complesso concausale", volendo intendere con questa locuzione l'insieme di situazioni di ordine sia esogeno sia endogeno che in qualche modo concorrono alla estrinsecazione dello stato di malattia.

Forse poche malattie più della A.R. trovano riscontro in questa acquisizione, se è vero come  è vero che in clinica e nella pratica professionale quotidiana numerose sono le occasioni nelle quali fattori concausali si innestano variamente nel determinismo delle manifestazioni della malattia.

Tra i fattori precipitanti della A.R. vanno sicuramente annoverati i traumi, sia fisici sia psichici, le infezioni così come altre malattie che nel lungo corso della malattia di base possono occorrere. L'esposizione dei fattori precipitanti in corso di A.R. è chiaramente evocatrice di una situazione biologica particolare della A.R. secondo la quale la natura ed essenza intima della malattia verrebbe identificata in una situazione di equilibrio instabile, dipendente dalla particolare condizione genetica propria di questi pazienti, equilibrio che si rompe tutte le volte che concause, identificabili in parte nei fattori precipitanti noti, trovano motivo di inserimento.

Di facile riscontro e come tale di pronto e corretto apprendimento è l'azione destabilizzante dei traumi fisici ancorché nella pratica clinica corrente si abbia ragione di ritenere che l'evento in parola non sempre è sufficientemente valutato. Al di là ed al di fuori di un aumento in via assoluta della patologia traumatica proprio dei giorni nostri resta il fatto che il trauma meccanico rappresenta una delle più frequenti modalità di insorgenza del fenomeno di Koebner. Caratteristica di una patologia connettivale a estrinsecazione prevalente a livello cutaneo, ma non esclusiva di questo, il fenomeno, altrimenti indicato con il termine di "reazione isomorfa", è emblematico della situazione prima ricordata, osservabile principalmente in corso di psoriasi, che si articola nella fase preclinica identificabile in un locus minoris resistentiae ed in quella della vera e propria malattia che viene rivelata dal meccanismo trigger, a grilletto, dei cosiddetti fattori precipitanti, nel caso in parola appunto di ordine meccanico.

Una situazione di notevole impegno molto spesso difficilmente modificabile è quella ingenerata da traumi psichici. Al limite la stessa diagnosi di A.R. rappresenta un elemento a valore precipitante, quando il paziente venga a conoscenza delle descrizioni della malattia e sue sequele trattate in enciclopedie e libri di cosiddetta promozione culturale, oggi molto in voga ad opera di disinvolti editori, o nella rubrica medica ospitata in non pochi quotidiani e settimanali.

Se questa situazione è motivo frequente di osservazione da parte del generalista come dello specialista, ond'è che un attento controllo appare quanto mai opportuno, quanto riguarda la corrispondente ragion d'essere e meccanismo d'azione resta in ombra.

Oltre ai traumi, dei quali ora è stato detto, fattori precipitanti a notevole impatto sul corso della A.R. sono le infezioni. Non si può negare l'impatto dei fattori batterici e/o virali nel determinismo dell'inizio o di esacerbazioni della A.R. Sul piano pratico è buona norma in occasione di recidive e/o recrudescenze, porsi il problema e quindi esperire gli opportuni accertamenti nei confronti di condizioni infettive sempre possibili. Ciò è tanto più vero quando si tenga conto che in questi casi il quadro clinico è quello della A. R. in fase acuta e non dell'evento infettivo intercorso.

Nel lungo e talora lunghissimo corso della A.R. non è raro che altre malattie facciano la loro comparsa: una condizione alterativa che va tenuta presente ed esattamente valutata soprattutto in vista del profilo clinico fuorviante che è stato ricordato al riguardo delle malattie infettive.

La gotta è una condizione certamente peggiorativa ed in proposito la descrizione di numerosi casi consegnati alla letteratura appartiene alla trattatistica classica. Lo si comprende facilmente quando si tenga conto che si sovrappone reumatismo flogistico a reumatismo flogistico e che la genesi della flogosi dismetabolica va ricondotta alla attivazione dei fattori contattivi proflogistici da parte del cristallo di monourato di sodio. Inoltre, problemi di non minore momento pongono il diabete, la osteoporosi e altre patologie del soggetto anziano.

ESAMI DI LABORATORIO E STRUMENTALI

Lo stato di attività della malattia oltre che dalle risultanze dell'esame fisico può essere valutato con precisione sulla base di esami di laboratorio. A questo riguardo serve la determinazione dei cosiddetti reattanti della fase acuta e della emosedimentazione. Aumenti dei primi, cioè dell'aptoglobina, fibrinogeno, alfa1-antitripsina sono di regola presenti in queste fasi, con incrementi di 2-3 volte la norma. Un aumento più rilevante è quello della proteina C reattiva che raggiunge livelli compresi tra le 100 e le 1.000 volte la norma. La valutazione di questi esami deve essere eseguita nel contesto dei dati clinici e quindi il giudizio deve essere correttamente precisato caso per caso. Di grande importanza è l'indagine elettroforetica per individuare modificazioni significative del profilo delle proteine plasmatiche. E' frequente uno stato anemico che non risponde ai comuni trattamenti sostitutivi: vitamina B12 e ferro. Del fattore reumatoide, autoanticorpo che reagisce con il frammento C delle IgG, è stato già detto, cosi come dei fattori antinucleari (tab.02x).

In ogni caso, quando sia possibile è opportuno eseguire l'esame del liquido sinoviale comprendente l'esame colturale, in tutti i casi nei quali si ha ragione di sospettare la coesistenza di infezioni, la ricerca di cristalli, il dosaggio delle proteine, del fattore reumatoide, nonché la morfologia degli elementi nucleati: tutti dati utili ai fini diagnostici. In casi particolari è altresì utile la biopsia della sinoviale, un esame che con l'impiego degli aghi di Parkes-Pearson è diventato di comune impiego. Soprattutto ai fini di un accertamento diagnostico definitivo serve la biopsia dei nodali sottocutanei che presentano in forma emblematica il quadro del granuloma reumatoide. La lesione è formata da una zona centrale occupata da materiale amorfo in parte necrotico, circondata da cellule monocitarie disposte "a palizzata" e più esternamente da linfociti ed istiociti. Si tratta di una morfologia tipica riscontrabile a livello delle localizzazioni extra-articolari (ad es.: occhio, sistema nervoso ecc.)

Gli esami radiologici sono un complemento indispensabile dell'armamentario diagnostico e del programma di monitoraggio della malattia (fig.01x). Questo perché esiste una stretta correlazione tra la evoluzione della malattia e le immagini radiologiche. Nelle fasi iniziali l'individuazione attenta di lesioni erosive può avere significato emblematico; nelle fasi successive l'indagine radiografica è indispensabile come nel caso della patologia delle prime vertebre cervicali. Nel corso della malattia l'indagine radiologica è determinante nella diagnosi delle necrosi asettiche, rotture tendinee, cisti di Baker, infezioni ed altre patologie associate (per esempio: fratture, neoplasie ecc.). La diagnostica per immagini si avvale pure di altre metodiche. Così l'artrografia, in casi particolari, alla quale oggi si preferisce l'esame ecografico, tecnica non invasiva utile nello studio della spalla e del ginocchio. Il trofismo del tessuto osseo va sorvegliato da vicino mediante esami densitometrici periodici soprattutto nei soggetti in cura steroidea. La scintigrafia spesso è indispensabile nella diagnostica, ad esempio, della necrosi ischemica della testa femorale come pure la TAC in casi dubbi. Risultati eccellenti in ogni caso si ottengono con la risonanza magnetica(fig.02x, fig.03x).

Decorso e complicanze

Il decorso dell'A.R. non ubbidisce a regole fisse. Esistono forme a decorso lento ed altre gravi per la rapidità e l'entità dei danni articolari. A distanza di due anni dall'inizio molto spesso i danneggiamenti delle funzioni articolari (per esempio: deambulazione) sono rilevanti ed irreversibili. In alcuni casi la malattia può presentare remissioni sì da conferire un decorso intermittente, in altri e più spesso la malattia è progressiva.

L'A.R. che, come è stato già detto, è più frequente nella donna, durante la gravidanza presenta sensibili miglioramenti tosto seguiti da esacerbazioni nel puerperio.

La localizzazione del processo reumatoide in sede cervicale è una evenienza particolarmente pericolosa.I segnali più comuni sono dati da dolore locale con irradiazione all'occipite che a distanza più o meno lunga si associano a segni di interessamento midollare. L'esame di risonanza magnetica è quanto mai opportuno permettendo una valutazione precisa della situazione e la terapia ad hoc.

Nel corso di una malattia qual è l'A.R. di lunga durata e di fasi alterne non stupisce che si possa andare incontro a complicanze. Nella maggior parte dei casi si tratta di eventi che si osservano a distanza dell'inizio dell'A.R. Uno di questi molto temibile è l'amiloidosi: anche se è discutibile che si tratti in questo caso di complicanza. Dal punto di vista clinico va ritenuta tale, dato che la comparsa di proteinuria spesso rilevante determina uno scadimento della situazione e segni di pauperismo ai quali è difficile porre rimedio.

Senza dubbio molte complicanze si riscontrano in corso di terapia. Si tratta di infezioni, locali e/o generali, la cui via può essere aperta da terapie steroidee protratte. Anche la terapia con citostatici è pericolosa a questo riguardo. Una situazione di emergenza può essere rappresentata dalla infezione delle sedi di impianto di protesi per le conseguenze che comportano sull'organismo. Soprattutto va sottolineata l'opportunità di una diagnosi tempestiva. Spesso l'evento aggiunto si caratterizza per un peggioramento della sintomatologia della malattia reumatoide determinando ritardi che possono mettere a rischio la vita del paziente. Si ha ragione di ritenere che la frequenza delle infezioni in corso di A.R. trovi motivo d'essere in condizioni di deficit immunitario indotto dal processo biologico di base, che assume rilievo nei rari casi dell'A.R. della agammaglobulinemia.

Altre complicanze ancora una volta iatrogene possono essere osservate nel decorso della malattia. Fratture ossee e rotture tendinee talora osservabili, sono favorite dai danneggiamenti provocati dalla malattia ed aggravati dall'impiego dai farmaci steroidei. A questo proposito va segnalato che con l'impiego del deflazacort si ottiene una sensibile riduzione degli effetti indesiderati a carico del tessuto osseo. Ma tutti i farmaci impiegati nella cura dell'A.R. possono ingenerare reazioni indesiderate. I farmaci antiflogistici non steroidei nei confronti delle prime vie digestive, i sali d'oro in rapporto a trombocitopenie, eritrodermie e proteinuria, gli steroidi per un numero di condizioni delle quali si dirà in dettaglio dopo, la penicillamina per la comparsa di proteinuria e leucopenia, gli antimalarici per danni retinici, ed ancora i citostatici che possono rappresentare la causa di processi irreversibili (per esempio: pancitopenie, neoplasie). Se è vero quindi che il decorso della malattia va mantenuto sotto costante controllo, in ogni caso particolare attenzione va riservata al monitoraggio delle terapie in corso. Tutto sommato, l'A.R. è malattia quasi sempre grave ed invalidante che comporta altresì una diminuzione della aspettativa di vita.

Terapia

Fra i tanti problemi che quotidianamente si pongono all'attenzione del generalista così come del reumatologo, quello del trattamento della A.R. costituisce certamente uno dei più impegnativi. La natura della malattia, caratterizzata, come è noto, da uno "stato di attività", spesso accompagnato a rilevanti limitazioni funzionali, condiziona l'insorgenza di quadri clinici impegnativi.

La caratteristica prevalentemente distruttiva della malattia piuttosto che quella anchilopoietica, cui faceva riferimento la dizione largamente in uso negli anni trenta di "poliartrite cronica anchilopoietica", costituisce una delle motivazioni principali delle difficoltà incontrate nel trattamento del malato reumatoide.

L'A.R. non è forma morbosa che possa essere trattata secondo schemi prefissati e pertanto le singole caratteristiche vanno attentamente esaminate. Direttamente in rapporto alla lunga durata della malattia, che costituisce certamente un dato di rilevante impegno, è necessario in ogni fase della malattia attuare un bilancio della situazione quale risulta principalmente dallo stato di attività, dai danni in atto e dalle possibilità del programma terapeutico.

Difficoltà nel caso singolo possono dipendere dall'impegno di uno di questi settori: un'attività del processo morboso persistente e/o parzialmente rilevante, un danno articolare con disassamenti vistosi ed altri eventi alterativi del complesso articolare, accanto o peggio insieme all'esistenza di intolleranza a farmaci di comune impiego nella cura di questa malattia, costituiscono le ragioni frequenti delle difficoltà incontrate nella pratica medica.

Da un punto di vista generale, va riconosciuto che, se è vero che di recente non si sono avuti progressi rilevanti nel campo della A.R., è altrettanto vero che i gravissimi quadri di invalidità che soltanto trenta o quaranta anni fa erano frequenti, oggi sono di riscontro assai più raro, quando mai eccezionali. Ciò è dovuto ad una migliore conoscenza della malattia sul piano clinico e certamente anche ad una maggiore disponibilità di presidi terapeutici rispetto ad un recente passato. Ciò non toglie comunque che il problema terapeutico dell'A.R. sia uno dei più difficili, molto spesso tra i più pesanti, quando mai del tutto insolubile. E per questo che nella pratica medica quotidiana è del tutto giustificato raccomandare prudenza e cautela, e ribadire il concetto che in ogni caso si tratta di porre in atto ed osservare un programma di cura a lunga scadenza. Infatti se è relativamente facile dominare il quadro di acuzie che frequetemente punteggia il decorso della malattia, è molto arduo acquisire un risultato stabile e sufficientemente favorevole. Tenuto conto che lo scopo primo del reumatologo è proprio puntato su questo obiettivo, appare logico sottolineare come nulla debba essere lasciato intentato al fine di realizzare un risultato favorevole. Per questo, prima ancora della terapia medica e di altri tipi di cura, va sostenuta l'importanza di una stretta osservanza delle corrette abitudini di vita.   È nostro convincimento che i soggetti affetti da A.R. debbano seguire un tipo di vita nel quale il riposo fisico e soprattutto psichico trovi larga parte.   È molto importante che il soggetto reumatoide non incontri occasioni di contrarietà o comunque di apprensione nell'ambiente familiare e di lavoro: pertanto deve essere riservata molta attenzione a questo proposito.

Se la distensione e la quiete nell'ambiente favoriscono la serenità del soggetto, il riposo fisico, come ormai da più parti è documentato, è elemento che può contribuire a risolvere poussées di flogosi acuta. Naturalmente va fatta attenzione alla posizione assunta dalla parte interessata ed alla durata della immobilità, data la tendenza ad instaurarsi di posizioni viziate difficilmente poi correggibili.

Premesse, quindi, queste poche righe sulla necessità di una stretta osservanza di corrette norme igieniche, iniziando l'esposizione sui farmaci consigliati in questa malattia dobbiamo essere tutti concordi nell'affermare che il primo posto deve essere ancora riservato ai farmaci antiflogistici non steroidei (FANS) anche se alcuni Autori preferiscono ancora l'acido acetilsalicilico, prescritto in dosi tra i 2 ed i 4 grammi pro die, in dosi refratte, come è oggi possibile, in forma ritardata. In molti casi questa somministrazione è in grado di dominare la sintomatologia dolorosa della malattia, anche se il suo corso non ne è apprezzabilmente modificato. Il problema principale connesso alla terapia salicilica riguarda la tolleranza, soprattutto quella gastrica. Non è raro infatti che in corso di terapia salicilica compaiano disturbi dispeptici o peggio perdite ematiche e quando mai vere e proprie ematemesi e melena. La complicanza ora detta è rara, ma grave. Secondo studi recenti l'aspirina inibisce la sintesi delle prostaglandine ed è agente estremamente attivo nell'impedire l'aggregazione piastrinica indotta dal contatto con il collageno. Pertanto le erosioni mucosali cosi frequenti a livello gastrico possono assumere una evoluzione allarmante e grave: ne deriva la necessità di eliminare o quanto meno ridurre le dosi di farmaco in presenza di un impegno gastrico e ne deriva l'impegno da parte del medico di individualizzare al massimo le dosi del medicamento.Si vorrebbe riconoscere, cioè, che l'emorragia digestiva è un segno di iperdosaggio, tenuto conto che il metabolismo del farmaco presenta notevoli variazioni a seconda dei casi.

Un'azione antiflogistica rapida ed efficiente è pure conseguita dalla somministrazione dei pirazolici e loro derivati. Il piramidone, la noramidopirina, sono preparati attivi in dosi adeguate (2 g) e possono essere utilmente impiegati nella cura dell'A.R. Quando il dosaggio sia opportunamente stabilito e controllato non sono molti sul piano pratico i pericoli della medicazione pirazolica, che anche per questo è impiegata con successo nella pratica medica quotidiana. La stessa cosa vale con il fenilbutazone che oggi è riservato alla terapia della pelvispondilite ossificante in reparto clinico.

L'indometacina ha rappresentato un passo avanti nella terapia dei reumatismi flogistici ed in particolare della A.R. anche se si tratta di un farmaco che presenta numerose occasioni di intolleranza. In una malattia lunga come l'A.R. l'attenzione del medico deve essere costante nell'individuare intolleranze o inconvenienti che in ogni caso segnerebbero una pausa o più spesso un passo indietro nell'opera di controllo effettivo della malattia.   È per questo che i migliori risultati possono essere raggiunti con un dosaggio minore di quello comunemente consigliato, con pause intervallari, per lunghi periodi di tempo. L'individuazione di dosaggi attivi e bene tollerati è una prerogativa del buon medico. In mancanza di criteri affidabili di valutazione, non va trascurato che il dosaggio deve essere in ogni caso in rapporto allo stato di attività di malattia.

La terapia medica dell'A.R. si è negli anni recenti di molto arricchita per la disponibilità di molti farmaci antiflogistici non steroidei appartenenti a diversi gruppi chimici, ma dotati di alcune caratteristiche comuni, rappresentate dall'attività antipiretica, antiflogistica e analgesica. Il loro impiego nella terapia dell'A.R. è utile nei confronti della sintomatologia dolorosa e flogistica limitatamente al periodo di somministrazione e solo se la flogosi non è troppo spiccata. Meno efficaci del cortisone per quanto riguarda l'azione antiflogistica, i FANS sono in compenso molto più maneggevoli per la terapia di lunga durata perché sprovvisti della molteplicità di azioni biologiche proprie dello steroide. Come il cortisone i FANS non modificano tuttavia la storia naturale della malattia.

Gli inconvenienti dei FANS peraltro sono legati alla loro gastrolesività ed alla possibilità di manifestazioni alterative a carico degli organi emopoietici, del sangue, della cute, del rene e del sistema nervoso, queste ultime senz'altro rare quando si osservino le norme di un corretto impiego. Comunque, la gastrolesività si osserva in un grande numero di pazienti ed offre un cospicuo contributo alla patologia gastroduodenale acuta. L'uso vastissimo dei FANS ed il loro notevole apporto alla terapia dell'A.R., così come di altre malattie reumatiche, non sono stati che modestamente limitati dalla nozione di tutte queste reazioni sfavorevoli, che attualmente possono essere notevolmente limitate da una corretta somministrazione di ranitidina e misoprostol. Oltre che nella terapia dell'impegno gastro-duodenale determinato dai FANS, l'indicazione all'impiego della ranitidina può essere utilmente estesa alle fasi iniziali della terapia antiflogistica, ai fini preventivi con buone possibilità di successo secondo la nostra esperienza.

L'impiego dei FANS è tanto più logico quanto più evidente è la componente flogistica, ma anche l'azione analgesica risulta favorevole sia direttamente perché il dolore è fattore di distrofia, sia indirettamente perché favoriscono il mantenimento di una corretta postura e la chinesiterapia. Per tutti i detti motivi l'uso esteso della terapia antiflogistica non steroidea sembra aver portato un miglioramento di base della condizione del malato reumatoide pur senza essersi dimostrata terapia risolutiva in nessun caso.

Il meccanismo d'azione dei FANS ha suscitato una gran mole di ricerche, ma i dispositivi sperimentali usati per le relative indagini assomigliano assai poco alle malattie reumatiche spontanee e quindi i dati acquisiti hanno un significato non definitivo. Di particolare importanza sembrano essere l'inibizione della aggregazione piastrinica, l'inibizione della sintesi di prostaglandine, la stabilizzazione lisosomiale, l'azione di blocco delle collagenasi e delle proteasi in genere, l'inibizione delle attività migratoria e fagocitaria dei leucociti, l'inibizione della proliferazione cellulare e della sintesi delle macromolecole. L'inibizione della sintesi delle prostaglandine rappresenta secondo una vasta corrente di opinione un fattore comune alla azione dei FANS.

La disponibilità di un numero notevole di molecole permette di ovviare alla non rara occorrenza di intolleranze individuali.

Un trattamento flogistico di lunga durata nell'A.R. può avvalersi di quasi tutti gli antiflogistici citati che possono essere alternati e a cui può essere associata una terapia di fondo.

Il chetoprofene ed il naprossene, impiegati con successo anche per via venosa mediante fleboclisi lenta da eseguire anche in terapia ambulatoriale seguendo le modalità del Day Hospital, danno spesso buoni risultati. Quando si somministrano assieme ai FANS altri farmaci andrà sempre tenuto presente l'elenco delle interazioni note che include principalmente gli anticoagulanti, gli ipoglicemizzanti, i farmaci ad azione depressiva sul midollo osseo. Al fine di diminuire i rischi della gastrolesività è utile impiegare il misoprostol, un analogo sintetico della prostaglandina E1 che diminuisce la secrezione acida della mucosa gastrica, stimola la produzione di muco e la secrezione duodenale di bicarbonati.

Di recente introduzione i preparati della classe degli oxicam, in particolare piroxicam e cinnoxicam, hanno offerto nuove possibilità di impiego dei FANS nel trattamento della A.R.

Certamente i FANS non sono in grado di guarire la malattia reumatoide, ma in una quota parte dei casi sono in grado di controllare lo stato di attività. E' questo un importante traguardo che il medico esperto deve saper conseguire nei modi meglio visti. Dicendo così si vuol richiamare l'attenzione su alcuni dati, in primo luogo sul fatto che i valori della emivita plasmatica (cfr.tabella 5) possono variare da poche ore a molte di più (da 1 a più di 70) e sul fatto che l'eliminazione renale è in rapporto alla funzione escretoria con relative variazioni in rapporto all'età e a sempre possibili precedenti di malattia.

Sulla base del computo dell'emivita di questi preparati, espressione della durata della loro attività, si possono distinguere tre grandi gruppi, rispettivamente di breve durata (comprendente indometacina, ibuprofen, acido mefenamico e meclofenamati), di durata intermedia (comprendente prossene, diflunisal, sulindac ed in genere i salicilici), e di lunga durata (comprendente fenilbutazone, piroxicam e cinnoxicam).

Un atteggiamento prudenziale è motivato dalla frequente insorgenza di manifestazioni di intolleranza a livello gastrico. Al riguardo va detto che all'inizio del trattamento soprattutto quando l'attività di malattia è rilevante conviene iniziare con dosi basse dei farmaci antiflogistici e non altrimenti con quelli di recente introduzione, secondo una opinione diffusa, questi ultimi meglio tollerati anche se da impiegare sempre con grande prudenza.   È frequente infatti il verificarsi di situazioni di intolleranza al farmaco che disturbano e complicano un quadro di malattia di per se stessa già grave per le sofferenze che determina e la conseguente invalidità che provoca. Non esistono quindi criteri di scelta obbligati. Il paziente che non ha ottenuto buoni risultati con un determinato FANS può presentare una risposta favorevole impiegando un diverso tipo di FANS. L'esperienza e la competenza del medico contribuiscono al successo del programma terapeutico.

Anche se oramai tutti o quasi tutti gli addetti ai lavori sono d'accordo sulle modalità da seguire nell'impiego dello steroide - da limitare il più possibile e nel caso da somministrare in unica dose nelle prime ore del mattino - il numero di soggetti che presentano segni di iperdosaggio cortisonico e pertanto richiedono una terapia di sganciamento è sempre elevato. In non pochi casi si tratta di soggetti che assumono lo steroide del tutto indipendentemente dalle prescrizioni mediche, trovandosi prima o dopo in situazioni allarmanti e di vera e propria emergenza. In effetti lo sganciamento cortisonico è pratica difficile che richiede un periodo di ricovero in reparto clinico e l'opera differenziata di una équipe specializzata.

I trattamenti steroidei protratti a lungo possono ingenerare eventi indesiderati. Osteoporosi, fratture, rotture tendinee sono una parte delle complicanze che si possono osservare in questi casi. Quanto alla modalità di somministrazione più opportuna è ormai bene documentata l'utilità della unica dose al mattino in modo da limitare al meglio l'inibizione delle surrenali. Le forme di somministrazione impiegate in altre malattie (ad esempio: altissime dosi, infusione venosa ecc.) non trovano indicazione nel trattamento della A.R. La situazione è molto diversa nel caso della malattia reumatoide, cioè in presenza di manifestazioni extra-articolari acute ed allarmanti, laddove l'impiego dello steroide, come avviene per il lupus eritematoso, è indicato.

Buoni risultati della terapia steroidea possono essere ottenuti con un trattamento intra-articolare con dosaggi sempre limitati e ripetuti eventualmente a lunghi intervalli (due-tre volte l'anno). Quindi si deve in ogni caso usare cautela e prudenza. Rischi e pericoli sono numerosi e la loro valutazione a breve e lungo termine deve limitare l'impiego di un farmaco che può essere responsabile di aggravamenti di una situazione di per se stessa grave ed invalidante.

La clorochina è un farmaco certamente attivo che tuttavia deve essere attentamente sorvegliato, soprattutto nel caso di lunghi periodi di cura per le spiacevoli alterazioni oculari che possono essere osservate in questi casi. La posologia è di 200 mg una o due volte al dì.

Buoni risultati, in alcuni casi del tutto incoraggianti, sono stati ottenuti anche per personale esperienza con la somministrazione di tiolici ed in particolare di penicillamina somministrata alla dose di 250 mg o più sempre con molta prudenza. La tolleranza in questi casi è buona. Va fatta attenzione, comunque, alla comparsa di proteinuria e ad altri effetti collaterali (miastenia) che obbligano ad interrompere la somministrazione.

Non resta da dire che degli antimetaboliti e citostatici da molti usati in tempi recenti. Si tratta di una pratica che deve essere del tutto eccezionale, in ogni caso da evitare nelle donne in età fertile così come nel soggetto giovane - per i grossi guai che può comportare a breve e lunga distanza -. L'impiego del metotressato, come di altri preparati citostatici, richiede oltre che , bene inteso, il consenso informato, una continua sorveglianza e molta attenzione. In singoli casi un trattamento oculato e bene condotto può dare risultati favorevoli.

Terapie biologiche, con l'impiego di anticorpi monoclonali anti-TNF-alfa, antagonisti del recettore della interleuchina 1 e anticorpi monoclonali antiCD4.  

La terapia chirurgica dell'A.R. si è sviluppata in maniera considerevole negli anni recenti grazie sia agli interventi di asportazione del panno sinoviale (sinoviectomia) sia ai fini della risoluzione di sindromi di intrappolamento (nervo mediano, nervo ulnare ecc.) e di una ottimale congruenza articolare (osteotomia di correzione). Ormai classici gli interventi di protesi d'anca e quelli più recenti di protesi a livello della mano, del piede e del ginocchio, sicchè il trattamento del malato reumatoide va inteso in ambito interdisciplinare per la opportuna valutazione di tutte le possibilità terapeutiche disponibili. Certamente il contributo della chirurgia in una casistica selezionata - forme mono o oligoarticolari, preferibilmente - offre quindi sicuri vantaggi. Alla sinoviectomia chirurgica è preferibile la cosiddetta sinoviectomia chimica impiegando varie sostanze (metotressato, thiotepa ecc.). Altre forme di terapia locale che impiegano radioisotopi (Yttrio 90) richiedono attrezzature particolari oltre al ricovero in reparto clinico, senza rilevanti vantaggi su quanto si può ottenere con lo steroide.

Negli anni passati il programma terapeutico dell'A.R. prevedeva di impiegare all'inizio i farmaci meglio tollerati e solo successivamente l'aggiunta di altri farmaci dotati di maggiore efficacia anche se più tossici. Più recentemente ha prevalso l'opinione secondo la quale sia preferibile trattare l'A.R. in modo aggressivo fin dall'inizio somministrando i cosiddetti farmaci di fondo, vale a dire i farmaci che modificherebbero il decorso della malattia: sali d'oro, clorochina, penicillamina e metotressato. Sottolineato che, come prima detto, le alterazioni responsabili dell'insufficienza articolare sono già in atto dopo i primi due anni di malattia, nel trattamento dell'A.R. una terapia aggressiva potrebbe essere utilmente impiegata nelle forme più gravi e distruenti. Solo una attenta valutazione delle condizioni cliniche nel singolo caso, vale a dire degli aspetti clinici, radiologici, immunopatologici e delle loro modificazioni osservabili nel decorso della malattia può offrire gli elementi di giudizio opportuno per scegliere le modalità meglio viste della terapia.

Da un punto di vista generale, in tema di provvedimenti terapeutici, va sempre attentamente controllata quale sia la posizione del paziente nei confronti della tolleranza ai farmaci. Al di là della natura cronico-flogistica della malattia e dei danni che ne possono derivare, uno dei primi accertamenti in ordine di tempo e di importanza riguarda la presenza di eventuali precedenti manifestazioni di intolleranza a farmaci. Nella pratica di tutti i giorni è dato spesso constatare che tanto più urgente è l'indicazione all'intervento, tanto più frequente è l'insorgenza di incidenti al riguardo. Ricordato che la farmacoallergia in molti casi non è limitata a questo o a quel farmaco, ma si allarga a farmaci di diversa composizione ne consegue che talora ci si trova dinanzi a situazioni di notevole difficoltà. Si può dedurre a questo punto che l'intolleranza ai farmaci sia una sfavorevole caratteristica di questo tipo di ammalati; al riguardo va fatto riferimento alle segnalazioni che indicano una incidenza rilevante di fenomeni di questo tipo che nella sindrome di Sjögren è stata calcolata dell'ordine del 70%.

L'intolleranza ai farmaci rende d'obbligo l'immediata sospensione di ogni medicamento che non riconosca una radice biologica. Va sempre controllato accuratamente il fatto che la condizione in atto non dipenda dalla coesistenza di condizioni alterative, rimaste in ombra, responsabili dell'aggravamento della malattia fondamentale. Che questa condizione spesso sia in atto è dimostrato dal fatto che l'intolleranza ai farmaci non costituisce sempre una condizione permanente. Come è stato detto nelle righe precedenti, l'intolleranza ai farmaci, insieme o meno all'iperdosaggio steroideo, può determinare uno scadimento delle condizioni generali del paziente tali da metterne in pericolo la vita stessa. In questi casi, fortunatamente non frequenti, è ancora possibile realizzare un risultato favorevole mettendo in atto una pratica terapeutica certamente complessa, ma spesso determinante. Si intende parlare della plasmaferesi, che viene praticata correntemente in centri specializzati.

Nella esposizione di provvedimenti utili in situazioni di emergenza o che comunque comportano difficoltà, il discorso riguarda spesso la presenza di sintomatologie dipendenti dalla gastrolesività dei farmaci antireumatici, steroidei e non. La gastrolesività ritenuta alta volta una sorta di "destino avverso" dei preparati antireumatici, steroidei e non, riconosce nella sua genesi momenti diversi. E' certo che una terapia condotta con dosaggi non appropriati e continuati per lungo periodo di tempo senza un attento controllo, comporta il rischio anzidetto. E' bene ricordare che il rischio di tale evento non è dello stesso ordine per i vari farmaci, dato che il turnover è molto diverso a seconda dei casi, breve per alcuni lungo per altri. Quindi, specie in questo ultimo caso, va effettuata una pausa settimanale nella somministrazione del farmaco. E' anche bene sottolineare che nei confronti dello stesso farmaco la velocità di metabolizzazione è diversa in malati affetti dalla stessa malattia. Soprattutto non va sottaciuto che la gastrolesività fa parte dell'azione di base del farmaco, non potendo essere contrabbandata come effetto collaterale. Si vuol sottolineare che l'insorgenza delle cosiddette complicanze ulcero-emorragiche è il risultato dell'azione biologica di questi farmici: l'inibizione della sintesi delle prostaglandine e l'inibizione dell'aggregazione piastrinica rappresentando fenomeni direttamente connessi alla azione biologica dei farmaci in parola.

In effetti, il blocco dei fenomeni connessi ai fattori di contatto rappresenta un evento profondamente alterativo della dinamica della omeostasi connettivale. Bisogna anche aggiungere che l'azione di questi farmaci a livello della mucosa gastrica in rapporto alla somministrazione per os rappresenta una ulteriore componente della gastrolesività, ben documentata da recenti contributi. Quindi non sarà mai sufficientemente raccomandata prudenza nell'impiego di questi farmaci che, come ognuno può riconoscere, hanno avuto di recente una diffusione maggiore di quella già notevolissima avuta in passato, ultimamente favorita dall'impiego della ranitidina e del misoprostol, farmaci utili a questo riguardo.

La gastrolesività, nel caso degli steroidi, come dei FANS, rappresenta un segnale di allarme, ad indicazione di un limite invalicabile oltre il quale esistono altri e, se è ancora possibile, più gravi pericoli che non tarderebbero a dare segni di sé. Quindi la cosiddetta gastrolesività dei preparati antireumatici è problema centrale da tenere continuamente presente, esaminare nelle sue componenti fisiopatologiche e risolvere caso per caso. Un'implicita risposta a quanto è stato finora esposto è data dal fatto che la somministrazione dei farmaci antireumatici in altre condizioni morbose, diverse da quelle in esame, non dà luogo alle dette sintomatologie con altrettanta frequenza e rilevanza.

Da quanto si è detto risulta chiaro che l'intolleranza ai farmaci e la comparsa di quadri clinici dipendenti da iperdosaggio steroideo sono tra le condizioni maggiormente sfavorevoli che si possono osservare nel trattamento della A.R., anche perché precedono talora la cosiddetta evoluzione maligna della malattia. Si veda quindi come spesso sia dato prevenire condizioni di emergenza realizzando tempestivamente un corretto programma di cura e/o correggendo comportamenti abnormi che possono dar luogo a situazioni di aggravamento. D'altra parte è da sottolineare che le situazioni anzidette possono essere evitate grazie ad una non mai sufficientemente raccomandata condotta prudente in tema di farmaci in questo particolare tipo di pazienti. Tutto questo, se ha un valore evidente nel caso degli steroidi, non ne ha uno minore nei confronti dei FANS. In questi casi la condizione di intolleranza viene spesso osservata a causa della condizione di ipoalbuminemia che accompagna la fase attiva della malattia.

In effetti l'A.R. è malattia che per i motivi in parte esposti presenta difficoltà non piccole alla realizzazione di un trattamento soddisfacente. Si aggiunga che non raramente ulteriori motivi riguardano problematiche inerenti alla coesistenza di processi morbosi diversi: una situazione che non deve stupire se appena si tiene conto della lunga durata della forma morbosa. In pratica, quindi, può essere arduo individuare correttamente le diverse origini di sintomatologie di impegno generale che contribuiscono a determinare le condizioni del paziente. Una elencazione al riguardo sarebbe certamente lunga e sempre incompleta. Basti qualche esempio: l'osteoporosi, l'osteomalacia, la malattia di Paget devono sempre essere tenute presenti nel soggetto anziano. Altre malattie possono essere presenti e sfuggire all'attenzione e ad una loro precisa individuazione, in quanto determinano un peggioramento del quadro della malattia fondamentale. La diagnosi in questi casi è importante, perché la soluzione di problemi parziali può allontanare il rischio di destabilizzazione della malattia. In particolare, è opportuno un attento esame nei confronti della sempre possibile insorgenza di processi neoplastici in corso di forme reumatodidi. Dal punto di vista terapeutico in questi casi l'impiego di farmaci citostatici ha valore di vera e propria terapia antiblastica, al di là dell'azione antiflogistica utilizzabile in questi casi.

Accanto ai problemi prima detti che, ripetiamo, non sono di breve momento, non vanno sottaciuti altri problemi che negli ultimi anni sono stati avviati ad una soluzione che, anche se non ottimale, assicura secondo un criterio di ragionevole certezza l'esclusione di sequele e complicanze fino a poco tempo fa allarmanti e pericolose. Ad esempio, oggi disponiamo di mezzi più affidabili per limitare i danni dell'osteoporosi che spesso accompagnano e peggiorano il già grave quadro della malattia reumatoide. Calcitonina, vitamina D, fluoruri ed anabolizzanti offrono concrete possibilità.

Non vi è dubbio che la situazione odierna del malato reumatoide rispetto a quella di solo poche decine di anni or sono è sensibilmente migliorata. Ciò è dipeso da molti fattori: tra questi, non ultimo, una corretta presa di coscienza che prevede l'osservanza di adeguati comportamenti a fronte dell'evento morboso. La malattia quando sia continuativamente controllata non va incontro all'evoluzione ingravescente ed invalidante che si osservava fino a qualche anno fa. Il monitoraggio dell'ammalato reumatoide messo in atto con l'attivazione di strutture periferiche, ambulatoriali e di Day Hospital, è una realizzazione che contribuisce in modo concreto alla prevenzione delle sequele e delle sempre possibili esacerbazioni, sicché la funzione articolare nella maggior parte dei casi può essere salvaguardata. Tutto questo migliora sia l'equilibrio emotivo, spesso fragile in questi ammalati, sia la componente neurodistrofica responsabile di stati algici ed alterativi a carico delle strutture connettivali.

Letture consigliate

Buchanan W., Dick W.C.: Recent advances in Rheumatology. Churchill Livingstone, 1976.

Cammisa M., Chiesa A.: Il dolore articolare in “Diagnostica per immagini in medicina clinica”, C.G. Edizioni Medico Scientifiche, Torino, 1994.

Higgs G.A., Williams A.R.: Infammatory Mediators. V.C.H., London, 1984.

Huskisson E.C.: Antirheumatic Drugs. Clinic in Rheumatic Diseases, vol. V, n. 2, Saunders Company, 1979.

Kelley w., Harris E.D., Ruddy S., Sledge C.B.: Textbook of Rheumatology. Saunders Company, 1989.

McCarty D.J.: arthiritis and allied conditions. Lea & Febiger, Philadelphia, 1985.

Moll J.M.H.: Management of Rheumatic Disorders.Chapman and Hall Medical, 1983.

Richarson C., Emery P.: New Therapies for rheumatoid arthiritis. Brit. J. Clin. Practice 49, 3, 1995.

Williams R.C.: Rheumatoid Arthitis as a Systemic Disease. Saunders Company, 1974.

Willkens R.F., Dahl S.L.: Therapeutic Controversies in the Rheumatic Diseases. Grune & Stratton, 1987.

Wolfe F., Pincus T.: Rheumatoid arthritis. Dekker Inc. 1994.

V. Bianchi .:Direttore della Scuola di Specializzazione in Reumatologia, Università di Genova

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