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Accoleit

 

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Ogni compressa rivestita con film contiene:

Zafirlukast                                          20 mg                                    

 

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Compresse rivestite con film.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

 

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Accoleit è indicato nella profilassi e nella terapia cronica dell'asma bronchiale.

 

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Poiché Accoleit è indicato per la prevenzione degli attacchi di asma, la sua assunzione deve essere continua nel tempo.

Adulti e adolescenti (di età uguale o superiore a 12 anni):

La terapia va iniziata con una dose di 20 mg due volte al giorno.  La posologia di mantenimento più frequente è 20 mg due volte al giorno. Un aumento della dose fino ad un massimo di 40 mg due volte al giorno può determinare un beneficio terapeutico aggiuntivo. Non superare la dose massima consigliata.

Il farmaco non deve essere assunto durante i pasti, poiché il cibo può determinare una diminuzione della biodisponibilità di zafirlukast.

 

Anziani

La clearance di zafirlukast è ridotta nel paziente anziano (di età superiore a 65 anni), con conseguente  aumento della Cmax e della AUC di circa due volte rispetto all'adulto giovane. Non si è comunque verificato alcun accumulo significativo di zafirlukast.  Nel corso degli studi clinici, la somministrazione di 20 mg due volte al giorno ai pazienti anziani non è risultata associata ad aumenti dell' incidenza complessiva di eventi avversi o della frequenza di ritiri a causa di eventi avversi. La terapia può essere iniziata alla dose di 20 mg due volte al giorno e in seguito modificata in accordo alla risposta clinica.

 

Bambini

Nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza d'impiego di Accoleit.

 

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non si rende necessario alcun aggiustamento posologico.

 

Insufficienza epatica

La clearance di zafirlukast è ridotta nei pazienti affetti da cirrosi alcolica stabile, con conseguente aumento delle Cmax e della AUC di circa due volte rispetto ai valori dell'adulto normale. La terapia può essere iniziata ad una dose di 20 mg due volte al dì e  successivamente modificata in base alla risposta clinica. L'uso di Accoleit non è stato valutato in pazienti con insufficienza epatica di altra natura non cirrotica o nel paziente cirrotico per trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Accoleit è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Controindicato durante l’allattamento; generalmente controindicato in gravidanza (vedere punto 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Accoleit, per determinare il suo effetto terapeutico, deve essere assunto regolarmente, anche durante i periodi nei quali il paziente non avverte sintomi. La somministrazione di Accoleit deve essere continuata normalmente anche nel corso degli attacchi acuti di asma.

Al pari dei  corticosteroidi per via inalatoria e dei cromoni (sodio cromoglicato e nedocromil) Accoleit non è indicato come agente anti-broncospasmo durante gli attacchi acuti di asma.

Accoleit non è stato valutato nella terapia dell'asma labile o dell'asma instabile e, pertanto, non è indicato in tali condizioni.

Non è consigliabile sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi, sia per via inalatoria che per via orale, con quella con Accoleit. Ogni riduzione nel dosaggio di corticosteroidi deve essere graduale.

Qualora si dovesse prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di steroidi in pazienti affetti da asma severa, è necessaria cautela. In rari casi tali pazienti possono presentare eosinofilia sistemica a volte con segni clinici di vasculite sistemica che possono essere classificati come sindrome di Churg-Strauss. Le manifestazioni possono interessare vari sistemi e includere rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache o neuropatia. Tali eventi sono stati generalmente associati a riduzione della terapia steroidea orale. Non è stata stabilita una relazione di causalità con Accoleit.

Durante il trattamento con Accoleit può verificarsi un aumento delle transaminasi sieriche, usualmente asintomatico e transitorio, ma che potrebbe rappresentare una iniziale evidenza di epatotossicità e molto raramente è stato associato a una più severa lesione epatocellulare ed a insufficienza epatica.

Nel caso di comparsa di sintomi o segni clinici potenzialmente indicativi di una disfunzione epatica (per es. anoressia, nausea, vomito, dolore al quadrante superiore destro, affaticamento, letargia,   sintomi di tipo influenzale, epatomegalia, prurito ed ittero),  Accoleit deve essere sospeso. Le transaminasi sieriche, in particolare l’ALT, devono essere misurate immediatamente ed i pazienti trattati di conseguenza. 

I pazienti nei quali la terapia con Accoleit sia stata sospesa a causa della tossicità epatica, senza che vi siano altre cause ad essa attribuibili, non devono essere trattati nuovamente con Accoleit.

Accoleit non è raccomandato in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica.

 

Interazioni - [Vedi Indice]

Accoleit può essere somministrato con le altre terapie utilizzate abitualmente per il trattamento dell'asma e  delle allergie. Fra i farmaci che sono stati somministrati in concomitanza con Accoleit senza riscontro di interazioni negative vi sono: gli steroidi per via inalatoria, i broncodilatatori per via inalatoria e per via orale, gli antibiotici e gli antiistaminici.

Accoleit può essere somministrato durante terapia con anticoncezionali orali senza determinare alcuna interazione negativa.

La co-somministrazione di Accoleit con acido acetilsalicilico può determinare un aumento dei tassi plasmatici di zafirlukast, di circa il 45%. E' improbabile che tale aumento possa determinare effetti clinicamente rilevanti.

Non sono disponibili dati relativi all’interazione con altri antinfiammatori non-steroidei.

La co-somministrazione  con eritromicina determina una riduzione dei tassi plasmatici di zafirlukast di circa il 40%.

In studi clinici, la somministrazione contemporanea di teofillina  ha determinato una diminuzione dei livelli plasmatici di zafirlukast di circa 30% mentre i livelli plasmatici di teofillina sono rimasti invariati. Anche in uno studio condotto su bambini di età compresa tra 5 e 11 anni i livelli di teofillina non sono stati alterati da zafirlukast.

Tuttavia, le osservazioni effettuate dopo la commercializzazione del farmaco, hanno messo in evidenza rari casi di aumento dei livelli plasmatici di teofillina in pazienti che assumevano contemporaneamente Accoleit.

La co-somministrazione con terfenadina ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di zafirlukast, senza però alcun effetto sui livelli plasmatici di terfenadina.

La co-somministrazione con warfarin comporta un aumento del tempo massimo di protrombina di circa il 35%. Pertanto si raccomanda che nel caso Accoleit venga co-somministrato con il warfarin, il tempo di protrombina sia strettamente monitorato. L’interazione è probabilmente dovuta alla inibizione da parte di zafirlukast del sistema isoenzimatico 2C9 del citocromo  P 450. Non sono disponibili dati relativi all’interazione con altri anticoagulanti orali.

 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Negli studi sull'animale, zafirlukast non ha determinato  alcun effetto apparente sulla fertilità e non ha mostrato alcun effetto teratogeno o di tossicità specifica nei confronti del feto. Tuttavia la sicurezza d'impiego di Accoleit nella donna in gravidanza non è stata determinata.

Nel corso della gravidanza i rischi potenziali della terapia  devono essere attentamente valutati rispetto ai possibili benefici.

Accoleit deve essere utilizzato in gravidanza solo se ritenuto essenziale.

Zafirlukast viene escreto nel latte materno e non deve essere pertanto somministrato nel corso dell'allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

È improbabile che il trattamento con Accoleit influisca negativamente sulla capacità di guidare o sull'uso di macchine.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La somministrazione di Accoleit può associarsi a cefalea o a disturbi gastrointestinali. Tali sintomi sono in genere di lieve entità.

In associazione alla somministrazione di Accoleit sono stati segnalati:

- esantemi con possibili formazioni di vesciche

- reazioni di ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema  (rari)

- edema agli arti inferiori (raro)

- ecchimosi, disturbi  della coagulazione(rari)

- agranulocitosi (molto rara).

Tali manifestazioni si sono generalmente risolte con la sospensione della terapia.

Nel corso degli studi clinici con Accoleit, sono stati raramente osservati  livelli elevati delle concentrazioni sieriche delle transaminasi. Tali modificazioni si sono generalmente risolte proseguendo la terapia o sospendendola. In rari casi l’andamento dei valori delle transaminasi  era quello tipico  dell’epatite indotta da farmaco; i valori si sono normalizzati con la sospensione della terapia con Accoleit.

Le osservazioni effettuate dopo la commercializzazione del farmaco hanno messo in evidenza rari casi di epatite sintomatica, in presenza o meno di livelli elevati di bilirubina,  associata all’impiego di Accoleit.  Tali casi si sono generalmente risolti dopo l’interruzione della terapia con Accoleit.

La grande maggioranza di questi è stata riportata nella popolazione femminile.

In casi molto rari è stata riportata insufficienza epatica.

In casi rari, in concomitanza all’utilizzo di Accoleit è stata riportata iperbilirubinemia,  senza alcun aumento nei valori dei test di funzionalità epatica.

Nel corso degli studi clinici controllati con placebo è stato osservato un aumento dell'incidenza delle infezioni nei pazienti anziani trattati con Accoleit. Le infezioni erano  in prevalenza di lieve entità, soprattutto a carico dell'apparato respiratorio e non tali da richiedere la sospensione della terapia con Accoleit.

Casi di artralgia aspecifica e mialgia aspecifica sono stati raramente riportati in concomitanza all’uso di Accoleit.

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti di un sovradosaggio di Accoleit nell'uomo. Sono comunque indicate misure di supporto generali. Inoltre può essere utile sottoporre il paziente a lavanda gastrica.

 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

La produzione di leucotrieni (LT) e l'interazione con i relativi recettori sono elementi importanti nella fisiopatologia dell'asma bronchiale. Gli effetti dei leucotrieni  sono molteplici e comprendono la contrazione della muscolatura liscia, l'edema delle vie aeree ed una alterazione delle attività cellulari che si associa al processo infiammatorio, con l'ingresso di granulociti eosinofili nel polmone.

Tali effetti contribuiscono ai segni ed ai sintomi dell'asma, e sono ad essi strettamente correlati. Accoleit agisce come agente anti-infiammatorio, riducendo gli effetti dei citati mediatori pro-infiammatori.

Accoleit è un peptide che somministrato per via orale esercita un potente antagonismo competitivo, altamente selettivo, nei confronti dei recettori dei leucotrieni LTC4, LTD4 e LTE4, componenti delle sostanze dell'anafilassi a reazione tardiva (SRS-A).

Studi in vitro hanno dimostrato che Accoleit antagonizza in ugual modo l'attività contrattile dei tre peptidi leucotrienici (C4, E4 e D4) sulla muscolatura liscia delle vie aeree di conduzione dell'uomo.

Gli studi sull'animale hanno dimostrato che Accoleit previene efficacemente l'aumento della permeabilità vascolare indotto dai leucotrieni peptidici, che determina l'insorgenza di edema delle vie aeree, ed è inoltre in grado di inibire l'ingresso di granulociti eosinofili mediato dai leucotrieni nelle vie aeree.

Nel corso degli studi clinici è stata dimostrata la specificità d'azione di Accoleit, che agisce sui recettori dei leucotrieni ma non su quelli delle prostaglandine, dei trombossani, dell'istamina e dell'acetilcolina.

Negli studi clinici Accoleit ha dimostrato di possedere proprietà anti-infiammatorie. La somministrazione di Accoleit per cinque giorni determina la riduzione dei componenti cellulari e non cellulari dell'infiammazione delle vie aeree indotta dalla somministrazione di antigene. In studi controllati con placebo che prevedevano la broncoprovocazione segmentaria selettiva con allergeni, seguita da lavaggio bronco-alveolare a 48 ore di distanza, Accoleit ha dimostrato di ridurre l'aumento dei basofili, dei linfociti e dell'istamina, e di ridurre la produzione stimolata di superossido da parte dei macrofagi alveolari.

Accoleit diminuisce l'aumento dell'iperreattività bronchiale stimolata dall'inalazione di allergeni, nonché la broncocostrizione indotta dalla somministrazione del fattore di attivazione delle piastrine.

Inoltre la somministrazione a lungo termine di Accoleit alla dose di 20 mg due volte al giorno porta ad una diminuzione della sensibilità alla metacolina. Nel corso degli studi clinici effettuati per valutare la terapia cronica con Accoleit, si è  osservato un miglioramento dei parametri di funzionalità respiratoria, misurati al tempo della minima concentrazione plasmatica del farmaco, indicativo di una riduzione prolungata dell'ostruzione delle vie aeree dovuta alla componente infiammatoria.

Accoleit determina una riduzione dose-dipendente della broncocostrizione indotta dall'inalazione di leucotriene D4.

I pazienti asmatici sono circa 10 volte più sensibili dei soggetti non asmatici all'azione broncocostrittiva del leucotriene D4. Una dose singola di Accoleit, somministrata per via orale, permette al paziente asmatico di inalare una dose 100 volte più elevata di leucotriene D4 e determina una protezione significativa anche a 12 e a 24 ore dalla somministrazione.

Accoleit inibisce la risposta broncocostrittiva indotta  da diversi tipi di stimolazione, fra cui l'inalazione  di biossido di zolfo, l'esercizio fisico e l'aria fredda.

Accoleit determina una attenuazione della fase precoce e della fase tardiva della reazione infiammatoria indotta da vari antigeni quali l'erba, l'ambrosia, la forfora di gatto e le miscele di antigeni. In alcuni pazienti, la somministrazione di Accoleit è in grado di prevenire completamente la comparsa di attacchi di asma indotti dall'esercizio fisico e dalla stimolazione con allergeni.

Accoleit è indicato come farmaco di prima scelta per la terapia di mantenimento dei pazienti asmatici i cui sintomi non vengono controllati in maniera soddisfacente con una terapia beta-agonista “al bisogno”. Nei pazienti sintomatici Accoleit determina un miglioramento dei sintomi (riducendo la sintomatologia asmatica notturna e diurna), migliora la funzionalità respiratoria, riduce la necessità di una terapia concomitante con beta-agonisti e diminuisce l’incidenza di riacutizzazioni.

Negli studi clinici è stato notato un significativo effetto di prima dose sul tono bronchiale  dopo due ore dalla somministrazione, quando non è ancora stata raggiunta la concentrazione plasmatica di picco. Un iniziale miglioramento della sintomatologia asmatica è ottenibile durante la prima settimana di trattamento, e spesso nel corso dei primi giorni di terapia.

Accoleit viene somministrato come terapia orale da assumere  due volte al giorno; questa sua caratteristica può assumere  un particolare valore nei pazienti con difficoltà di somministrazione o di compliance nell'utilizzo delle terapie di mantenimento per via inalatoria.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

La concentrazione plasmatica di picco di zafirlukast viene raggiunta circa tre ore dopo la sua somministrazione per via orale.

La somministrazione 2 volte al giorno di Accoleit, a dosaggi compresi fra 30 mg e 80 mg, ha determinato un basso accumulo del farmaco nel plasma (da non misurabile a 2.9 volte il valore della concentrazione dopo la prima dose; valore medio: 1.45; valore mediano: 1.27). L'emivita terminale di zafirlukast è di circa 10 ore. Le concentrazioni di zafirlukast allo stato stazionario sono risultate proporzionali alla dose somministrata e conformi a quanto previsto dai dati di farmacocinetica a dose singola.

Le caratteristiche farmacocinetiche di zafirlukast nei pazienti adulti ed adolescenti affetti da asma sono risultate simili a quelle rilevate nei soggetti adulti sani di sesso maschile. I parametri farmacocinetici di zafirlukast dopo correzione in funzione del peso corporeo, non differiscono tra uomo e donna.

La somministrazione di Accoleit in concomitanza con il cibo aumenta la variabilità della biodisponibilità di zafirlukast, e nella maggior parte dei casi (75%) la riduce di circa il 40%.

Zafirlukast viene ampiamente metabolizzato. Dopo somministrazione di una dose marcata si recupera circa il 10% della dose nelle urine e l'89% nelle feci. Il composto come tale non è presente nelle urine. I metaboliti identificati nel plasma umano sono risultati essere almeno 90 volte meno potenti di zafirlukast in un test standard di attività in vitro.

Nei pazienti anziani e nei pazienti affetti da cirrosi alcoolica stabile si verifica un aumento di due volte della Cmax e della AUC rispetto a quella di soggetti sani trattati con le stesse dosi di Accoleit.

Nei pazienti affetti da insufficienza renale non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di zafirlukast rispetto ai soggetti sani.

Zafirlukast è legato per circa il 99% alle proteine plasmatiche umane, soprattutto all'albumina, fino a concentrazioni comprese fra 0.25 e 4.0 microgrammi/ml.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Dopo somministrazione di dosi multiple di farmaco superiori a 40 mg/kg/die per periodi fino a 12 mesi, si è osservata epatomegalia associata a modificazioni degenerative o steatosiche del fegato o alla deposizione di glicogeno nei ratti, nei topi e nei cani. Aggregati di istociti sono stati osservati in vari tessuti del cane.

Topi maschi trattati con zafirlukast alla dose di 300 mg/kg/die, hanno mostrato un aumento dell'incidenza di adenomi epatocellulari rispetto agli animali di controllo.

Ratti trattati con zafirlukast alla dose di 2000 mg/kg al giorno hanno mostrato un aumento dell'incidenza di papillomi vescicali rispetto agli animali di controllo.

In  test di mutagenicità zafirlukast non ha mostrato effetti mutageni.

I dati relativi al topo e al ratto mostrano ampi margini di sicurezza, un valore di soglia nettamente al di sopra della dose senza effetto, l’assenza di genotossicità e la limitazione a una singola specie.

Si conclude che l’induzione del tumore della vescica nei ratti e del tumore epatico nei topi siano di improbabile rilevanza per l’uomo.

Nel corso degli studi pre-clinici non sono emersi altri dati degni di nota.

 

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Povidone

Magnesio stearato

Ipromellosa

Titanio diossido

 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non è nota alcuna incompatibilità.

 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni

 

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Conservare a temperatura inferiore a + 30° C.

 

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Blister in alluminio/alluminio.

Accoleit 20 mg: 28 compresse rivestite con film da 20 mg 

 

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Nessuna.

 

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AstraZeneca S.p.A.

Palazzo Volta

Via F. Sforza

20080 Basiglio (MI)

 

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Accoleit 20 mg 28 compresse rivestite con film – A.I.C.: 031964012

 

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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Agosto 1998

 

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