Interazioni - [Vedi Indice]La terapia concomitante con farmaci b-bloccanti è di norma ben tollerata; tuttavia c'è il rischio di ipotensione, esacerbazione dell'angina e insufficienza cardiaca.
La contemporanea somministrazione di nifedipina e di digossina può condurre ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina, legato ad una riduzione della sua clearance.
A scopo precauzionale il paziente dovrebbe perciò essere controllato per rilevare l'eventuale comparsa di sintomi di sovradosaggio di digossina e, se necessario, per aggiustare il dosaggio di digossina sulla base dei suoi livelli plasmatici.
La concomitante somministrazione di nifedipina con agenti ipotensivi (metildopa, idralazina, captopril ecc.) può favorire l'insorgenza di grave ipotensione.
In caso di somministrazione contemporanea di nifedipina e cimetidina può riscontrarsi una più marcata riduzione pressoria.
In singoli casi durante la contemporanea somministrazione di nifedipina e chinidina sono stati osservati livelli ridotti di chinidina oppure, dopo sospensione di nifedipina, un netto aumento dei livelli plasmatici di chinidina. Per questa ragione, qualora la nifedipina sia impiegata contemporaneamente o venga sospesa, si raccomanda di mantenere controllata la concentrazione di chinidina e, se necessario, di aggiustare il dosaggio.
La rifampicina, per il suo effetto d'induzione enzimatica, accelera il metabolismo della nifedipina, riducendone potenzialmente l'efficacia; per tale motivo l'impiego di nifedipina in combinazione con rifampicina risulta controindicato.
Il diltiazem diminuisce la clearance della nifedipina per cui i due principi attivi dovrebbero essere associati con cautela considerando, eventualmente, la riduzione del dosaggio di nifedipina.
L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo della nifedipina con conseguente aumento della sua concentrazione plasmatica che può causare un maggiore effetto antiipertensivo.
La valutazione dei valori urinari dell'acido vanilil-mandelico effettuata con il metodo spettrofotometrico, in presenza di nifedipina, può evidenziare falsi incrementi dell'acido stesso. Tali valori non vengono, invece, modificati utilizzando il metodo HPLC.
Gravidanza
La nifedipina è controindicata in corso di gravidanza.
La nifedipina si è dimostrata in grado di provocare effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio, comprese le anomalie digitali. Tali anomalie sono, verosimilmente, il risultato della compromissione del flusso ematico uterino. La somministrazione del principio attivo ha comportato una varietà di effetti tossici a carico dell'embrione, della placenta e del feto come scarso sviluppo fetale (ratto, topo, coniglio), ridotte dimensioni placentari ed ipotrofia dei villi coriali (scimmia), morte degli embrioni e dei feti (ratto, topo, coniglio) e prolungamento della gestazione/ridotta sopravvivenza neonatale (ratto; non valutati in altre specie). Tutti i dosaggi associati ad effetti teratogeni, embriotossici e fetotossici erano tossici per l'organismo materno e, comunque, risultavano di molte volte superiori la posologia massima indicata per l'impiego umano.
Non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza.
In singoli casi di fertilizzazione in vitro i calcio-antagonisti come la nifedipina sono stati associati ad alterazioni biochimiche reversibili in corrispondenza della parte apicale dello spermatozoo, con possibile alterazione funzionale dello sperma.
Nei casi di ripetuto insuccesso della fertilizzazione in vitro, non riconducibili ad altri motivi, i calcio-antagonisti come la nifedipina dovrebbero essere considerati come possibile causa.
Allattamento
La nifedipina perviene nel latte materno, ma non è attualmente noto se il trattamento in corso nella madre possa condizionare nel lattante un'azione farmacologica.
Pertanto si consiglia per motivi precauzionali, di sospendere l'allattamento materno.
Il prodotto, specie se assunto contemporaneamente a bevande alcooliche, può ridurre la capacità di reazione; di ciò devono tener conto coloro che guidano autoveicoli o eseguono operazioni che richiedono integrità del grado di vigilanza.
I più comuni effetti indesiderati segnalati durante gli studi clinici con Adalat Crono vengono riportati per incidenza e per apparato.
| Frequenza: ³ 1%<10% | |
| Organismo nel suo complesso: | astenia (stanchezza) |
| Apparato cardiovascolare: | vasodilatazione (vampate,
sensazione di calore), palpitazione |
| Apparato digerente: | costipazione |
| Disordini metabolico/nutrizionali: | edema periferico |
| Sistema nervoso: | capogiro, cefalea |
| Frequenza: ³ 0,1%<1% |
| Organismo nel suo complesso: | dolore alle estremità |
| Apparato cardiovascolare: | sintomatologia simil-anginosa,
dolore toracico, ipotensione,
tachicardia, sincope |
| Apparato digerente: | diarrea, alterazioni della
funzionalità epatica (aumento
delle transaminasi, colestasi
intraepatica), nausea |
| Apparato muscolo-scheletrico: | mialgia |
| Sistema nervoso: | insonnia, nervosismo, parestesia,
vertigine |
| Apparato respiratorio: | dispnea |
| Cute ed annessi: | prurito, rash (esantema, eritema) |
| Organi di senso: | alterazione della vista |
| Apparato uro-genitale: | aumento dell'escrezione urinaria
giornaliera |
| Frequenza: ³ 0,01%<0,1% |
| Organismo nel suo complesso: | reazione allergica (anafilattica) |
| Apparato digerente: | disturbi gastroenterici (senso di
replezione gastroenterica),
iperplasia gengivale |
| Apparato muscolo-scheletrico: | artralgia |
| Sistema nervoso: | tremore |
| Cute ed annessi: | orticaria |
I più comuni effetti indesiderati segnalati come spontanei con Adalat Crono vengono riportati per incidenza e per apparato calcolati sull'esposizione dei pazienti al farmaco:
| Frequenza: £ 0,01% | |
| Apparato emo-linfatico: | porpora |
| Disordini metabolico/nutrizionali: | iperglicemia |
| Cute ed annessi: | ginecomastia, dermatite
fotosensibile |
| Sono stati, occasionalmente, segnalati anche: episodi di epatite, aumento di fosfatasi alcalina o LDH, pirosi gastrica, flatulenza, mal di gola, tosse, congestione nasale, disturbi della sfera sessuale, febbre, sudorazione, trombocitopenia, anemia, leucopenia, crampi muscolari, rigidità articolari. |
| Con altre formulazioni di nifedipina: | agranulocitosi, dermatite
esfoliativa, eritromelalgia |
Nei pazienti in dialisi con ipertensione maligna ed ipovolemia si può verificare, a seguito della vasodilatazione, una marcata caduta della pressione arteriosa.
Sintomi
Nei casi di grave intossicazione da nifedipina sono stati osservati i seguenti sintomi: disturbi della coscienza fino al coma, calo della pressione arteriosa, alterazioni del ritmo cardiaco di tipo tachi/bradicardico, iperglicemia, acidosi metabolica, ipossia, shock cardiogeno con edema polmonare.
Trattamento
Per quanto riguarda il trattamento, hanno la priorità l'eliminazione della sostanza attiva e la stabilizzazione delle condizioni cardiovascolari.
Dopo l'ingestione orale è indicata un'accurata lavanda gastrica associata, se necessario, ad irrigazione del piccolo intestino.
Particolarmente nei casi d'intossicazione con formulazioni di nifedipina a lento rilascio, come Adalat Crono, l'eliminazione dev'essere la più completa possibile, compreso l'intestino tenue, al fine di prevenire l'assorbimento del principio attivo. L'emodialisi è inutile in quanto la nifedipina non è dializzabile, ma è consigliabile, la plasmaferesi (per l'elevato legame proteico ed il relativamente basso volume di distribuzione).
I disturbi bradicardici del ritmo cardiaco possono essere trattati con b-simpaticomimetici mentre per le alterazioni di questo tipo pericolose per la vita dev'essere preso in considerazione l'impiego di un "pacemaker" temporaneo.
L'ipotensione, come risultato dello shock cardiogeno e della vasodilatazione arteriosa può essere trattata con il calcio (10-20 ml di soluzione di calcio gluconato al 10% da somministrarsi lentamente per via endovenosa, eventualmente da ripetersi).
Come risultato, la calcemia può raggiungere i valori alti della norma o superarli di poco.
Qualora l'effetto del calcio sulla pressione dovesse rivelarsi insufficiente dovranno essere somministrati anche dei vasocostrittori simpaticomimetici, quali la dopamina o la noradrenalina, il cui dosaggio dovrà essere determinato esclusivamente dal risultato ottenuto.
Infusioni di liquidi o plasma expander andranno effettuate con cautela a causa del rischio di sovraccaricare il cuore.
La nifedipina è un calcio-antagonista della classe delle 1,4-diidropiridine. I calcio-antagonisti riducono il flusso intracellulare trans-membrana degli ioni calcio attraverso i canali lenti del calcio. La nifedipina è particolarmente attiva sulle cellule miocardiche e sulle cellule muscolari lisce delle arterie coronarie e dei vasi di resistenza periferici. A livello cardiaco, la nifedipina dilata le arterie coronarie, in particolar modo i vasi di conduttanza di grosso calibro, perfino nei segmenti normali di aree stenotiche. Inoltre, la nifedipina riduce il tono della muscolatura liscia vascolare delle coronarie e ne previene il vasospasmo. Il risultato finale consiste nell'aumento del flusso ematico post-stenotico e l'incremento d'apporto di ossigeno. Parallelamente a questo, la nifedipina riduce la richiesta di O2 diminuendo la resistenza periferica (post-carico). Nell'impiego a lungo termine, la nifedipina si è dimostrata, anche, in grado di prevenire lo sviluppo di nuove lesioni aterosclerotiche a carico delle arterie coronarie.
La nifedipina riduce il tono della muscolatura liscia vascolare anche delle arteriole, diminuendo, così, le resistenze periferiche e, quindi, la pressione arteriosa. All'inizio del trattamento con la nifedipina si può verificare un transitorio aumento riflesso della frequenza e, quindi, della portata cardiaca: tale incremento non è in grado, tuttavia, di compensare la vasodilatazione. Inoltre, la nifedipina aumenta l'escrezione di sodio ed acqua sia nell'uso a breve termine che in quello a lungo. L'effetto ipotensivo della nifedipina risulta particolarmente spiccato nei pazienti ipertesi.
Le compresse di Adalat Crono sono formulate in modo tale da poter rendere disponibile la nifedipina con un rapporto approssimativamente costante nel corso delle 24 ore. La nifedipina viene rilasciata dalla compressa con una cinetica di ordine zero attraverso un processo di pompa osmotica a controllo di membrana. Il rapporto di cessione rimane indipendente sia dalla motilità che dal pH del tratto gastroenterico. Una volta ingerita, i componenti della compressa, biologicamente inerti, rimangono intatti lungo il transito gastrointestinale e sono eliminati con le feci come un guscio insolubile. Dopo somministrazione orale, la nifedipina viene assorbita quasi completamente. La disponibilità sistemica delle formulazioni orali di nifedipina a rilascio immediato (Adalat capsule) risulta del 45-56% per l'effetto di primo passaggio. Allo steady state la biodisponibilità di Adalat Crono compresse varia tra il 68 e l'86% di quella relativa all'Adalat capsule. L'assunzione con il cibo modifica leggermente il rapporto di assorbimento precoce ma non influenza l'ampiezza della disponibilità del farmaco. La concentrazione plasmatica cresce ad un tasso costante dopo una dose singola di Adalat Crono e raggiunge il plateau dopo circa 6-12 ore per la prima somministrazione. A seguito di somministrazione multipla protratta, la concentrazione plasmatica si mantiene relativamente costante intorno al plateau, esibendo delle minime fluttuazioni nell'arco delle 24 ore d'intervallo tra le dosi (con rapporto di concentrazione picco-valle di 0,9 - 1,2). La tabella seguente riporta, per Adalat Crono, i valori di concentrazione plasmatica massima di picco (Cmax ) ed il tempo di picco (Tmax ) necessario a raggiungerla:
| Cmax (mcg/l) | Tmax (h) |
| Adalat Crono 20 | 6-9 | 4-16* |
| Adalat Crono 30 | 20-21 | 12-15 * |
| Adalat Crono 60 | 43-55 | 7-9 * |
| * scarsamente significativo per l'andamento pressoché costante nel tempo della concentrazione plasmatica |
Distribuzione
La nifedipina risulta legata alle proteine plasmatiche (albumina) per il 95%. L'emivita di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è compresa tra i 5 ed i 6 minuti.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale, la nifedipina viene metabolizzata nella parete enterica e nel fegato principalmente attraverso processi ossidativi; questi metaboliti non mostrano alcuna attività farmacodinamica. Viene, quindi, escreta come metaboliti soprattutto per via renale e, per una quota variabile del 5-15%, attraverso la bile con le feci. Il principio attivo immodificato si ritrova nelle urine soltanto in tracce (inferiore allo 0,1%).
Eliminazione
L'emivita terminale di eliminazione risulta tra 1,7 e 3,4 ore per le formulazioni convenzionali (Adalat capsule) mentre per l'Adalat Crono non rappresenta un parametro significativo dato che la concentrazione plasmatica si mantiene pressoché costante grazie al continuo rilascio ed al successivo assorbimento: solo dopo l'ultima somministrazione la concentrazione plasmatica progressivamente declina con un'emivita di eliminazione sovrapponibile a quella delle formulazioni convenzionali. Nei soggetti con compromissione della funzione renale non si sono riscontrate variazioni significative di questi parametri rispetto ai volontari sani mentre la clearance risulta ridotta nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica: nei casi severi può, quindi, rendersi necessaria una riduzione del dosaggio.
Tossicità acuta
La tossicità acuta è stata studiata in diverse specie animali ed i singoli risultati sono riportati nella tabella seguente:
| DL50 (mg/kg) orale | endovenosa |
| Topo | 494 (421-572)* | 4,2 (3,8-4,6) * |
| Ratto | 1.022 (950-1.087) * | 15,5 (13,7-17,5) * |
| Coniglio | 250-500 | 2-3 |
| Gatto | circa 100 | 0,5-8 |
| Cane | maggiore di 250 | 2-3 |
* livello di confidenza al 95%
Tossicità subacuta e subcronica
La somministrazione orale giornaliera ai ratti (50 mg/kg di peso corporeo) ed ai cani (100 mg/kg di peso corporeo) per un periodo, rispettivamente, di 13 e 4 settimane è risultata tollerata e priva di effetti tossici. Dopo somministrazione parenterale (endovenosa) i cani hanno tollerato, senza danni, fino a 0,1 mg/kg di peso corporeo al giorno per 6 giorni, analogamente ai ratti (2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno) per un periodo di 3 settimane.
Tossicità cronica
I cani hanno tollerato, senza danni tossici, fino a 100 mg/kg di peso corporeo al giorno, somministrati per via orale per oltre un anno. Nei ratti gli effetti tossici sono insorti alle concentrazioni di oltre 100 parti per milione nell'alimentazione (corrispondenti a circa 5-7 mg/kg di peso corporeo).
Carcinogenicità
Uno studio a lungo termine (2 anni) nel ratto non ha messo in evidenza effetti carcinogeni a carico della nifedipina.
Mutagenicità
Per valutare gli effetti mutageni sono stati eseguiti nel topo il test di Ames, il test Dominante-letale ed il test Micronucleo. Non si è messa in evidenza la comparsa di effetti mutageni a carico della nifedipina.
Tossicologia della riproduzione
Confrontare il paragrafo "Gravidanza e allattamento".
Polietilene ossido, idrossipropilmetilcellulosa, magnesio stearato, sodio cloruro, ossido di ferro rosso, cellulosa acetato, polietilenglicole, idrossipropilcellulosa, titanio biossido, glicole propilenico
Nessuna.
Adalat Crono 30 e 60: 4 anni.
Adalat Crono 20: 3 anni.
Nessuna.
Natura dei contenitori
Blister di PVC/PVDC/Al Adalat Crono 30 e 60
Blister di PVC/ACLAR/Al Adalat Crono 30 e 60
Blister di PP/Al Adalat Crono 20, 30 e 60
Confezione
Confezione blister a calendario giornaliero con:
14 compresse da 20 mg
14 compresse da 30 mg
14 compresse da 60 mg
Nell'Adalat Crono il farmaco è contenuto all'interno di un guscio non assorbibile che rilascia lentamente il principio attivo da assorbire. Una volta completato il processo, la compressa vuota viene eliminata e può essere notata nelle feci.
Il principio attivo fotosensibile contenuto nell'Adalat Crono è protetto dalla luce sia all'interno che all'esterno della confezione. Poiché la protezione dall'umidità è garantita solo all'interno della confezione, le compresse dovrebbero essere tolte dal blister solo immediatamente prima dell'uso.
BAYER S.p.A.
Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
Compresse da 20 mg AIC n. 027980034
Compresse da 30 mg AIC n. 027980010
Compresse da 60 mg AIC n. 027980022
Vendita su presentazione di ricetta medica.
Adalat Crono 30 e 60 Prima autorizzazione: 13.03.1992
Adalat Crono 20 Prima autorizzazione: 18.08.1999
Rinnovo dell'autorizzazione: marzo 97
Adalat Crono 30 e 60 In commercio da: maggio 1992
Adalat Crono 20 In commercio da: novembre 1999
Non soggetta.
Aprile 2000
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