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AGENERASE 150 MG CAPSULE MOLLI

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Ogni capsula contiene 150 mg di amprenavir.

Per gli eccipienti vedi 6.1

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Capsule molli

Le capsule molli sono oblunghe, opache, di colore da bianco a crema, con impressa la sigla ‘GX CC2’.

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04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

 

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Agenerase è indicato nel trattamento, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, di pazienti adulti e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi. La scelta di amprenavir è basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedi sezione 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

Nei pazienti mai trattati con inibitori della proteasi, Agenerase è risultato meno efficace di indinavir.

In pazienti pesantemente pre-trattati con inibitori della proteasi l'impiego di Agenerase non è stato sufficientemente studiato.

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i pazienti.

Agenerase viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

Agenerase è disponibile anche come soluzione orale da impiegare nei bambini o negli adulti che non sono in grado di deglutire le capsule.

Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Adulti ed adolescenti di 12 anni di età ed oltre� (superiori ai 50 kg di peso corporeo): la dose raccomandata di Agenerase capsule è di 1200 mg due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Se Agenerase capsule viene usato in associazione con ritonavir negli adulti, si raccomandano dosi ridotte di amprenavir (600 mg due volte al giorno) e di ritonavir (100-200 mg due volte al giorno). Se efavirenz viene incluso nel regime di trattamento devono essere opportunamente considerate le interazioni farmacocinetiche e il dosaggio deve essere modificato di conseguenza (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione).

Bambini (dai 4 ai 12 anni di età) e soggetti con peso corporeo inferiore ai 50 kg: la dose raccomandata di Agenerase capsule è 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2400 mg.

Le interazioni farmacocinetiche tra Agenerase e bassi dosaggi di ritonavir o altri inbitori della proteasi� non sono state ancora valutate nei bambini. Pertanto tali associazioni devono essere evitate nei bambini.

Bambini di età inferiore ai 4 anni: Agenerase non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai quattro anni (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Anziani:la farmacocinetica, l'efficacia e la tollerabilità di amprenavir non sono state studiate nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Insufficienza renale:non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Insufficienza epatica:la via principale di metabolizzazione di amprenavir è quella epatica. Agenerase deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica. L'efficacia clinica e la tollerabilità non sono state determinate in questa categoria di pazienti. Sulla base dei dati di farmacocinetica, la dose di Agenerase deve essere ridotta a 450 mg due volte al giorno in pazienti adulti con moderata insufficienza epatica, e ridotta a 300 mg due volte al giorno in pazienti adulti con grave insufficienza epatica. Nei bambini con insufficienza epatica non è possibile definire una dose raccomandata (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità nota ad amprenavir o ad uno qualsiasi dei componenti di Agenerase capsule.

Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La loro somministrazione concomitante potrebbe risultare in un’inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e creare la possibilità di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide), sedazione prolungata o depressione respiratoria (ad esempio triazolam, diazepam, flurazepam, midazolam), o altri eventi (ad esempio derivati dell’ergotamina).

La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Agenerase poichè la rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche di amprenavir approssimativamente del 92 % (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto amprenavir� a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici� di amprenavir (vedi4.5 Interazioni).

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile,� non guarisce l’HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV. Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica. Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni.

Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con almeno altri due farmaci antiretrovirali. Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono rapidamente virus resistenti (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

La principale via di metabolismo di amprenavir è quella epatica. Agenerase deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica. La dose di Agenerase deve essere ridotta in pazienti adulti con insufficienza epatica moderata o grave (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Amprenavir, similmente ad altri inibitori della proteasi dell’HIV, è un inibitore dell’enzima citocromo CYP3A4. Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci con ristretta finestra terapeutica che siano substrati del CYP3A4 (vedi 4.3 Controindicazioni). Associazioni� con altri agenti� possono dare origine a interazioni farmacologiche gravi e/o pericolose per la vita, si consiglia pertanto di usare cautela ogni qualvolta Agenerase venga somministrato in concomitanza con farmaci che siano induttori, inibitori o substrati del CYP3A4 ( vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come amiodarone, fenobarbital, fenitoina, lidocaina (sistemica), antidepressivi triciclici, chinidina, warfarin (controllare il Rapporto Internazionale Normalizzato), il controllo della concentrazione è disponibile; ciò dovrebbe minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilità dovuti all’uso concomitante.

A causa delle potenziali interazioni metaboliche con amprenavir, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle interazioni. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabiliper donne potenzialmente in grado di avere figli (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).

La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle concentrazioni di metadone. Pertanto quando il metadone è somministrato� con amprenavir� i pazienti devono essere controllati� per la sindrome di astinenza da oppiacei, in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir. Attualmente non può essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir� quando quest’ultimo sia somministrato in concomitanza con metadone.

Agenerase capsule contiene vitamina E (109 UI/capsula 150 mg), pertanto non è raccomandata un’integrazione addizionale di vitamina E.

A causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall'elevata quantità di glicole propilenico contenuto nella soluzione orale di Agenerase, questa formulazione è controindicata nei bambini al di sotto dei 4 anni di età e deve essere somministrata con cautela in alcuni altri gruppi di pazienti. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase soluzione orale, deve essere consultato per una completa informazione nella prescrizione.

Rash/reazioni cutanee: la maggior parte dei pazienti con rash di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Agenerase. Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash. Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedi 4.8 Effetti indesiderati).

Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva inibitori della proteasi. In alcuni pazienti l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche con chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

La terapia di associazione antiretrovirale che include regimi contenenti un inibitore della proteasi, è associata in alcuni pazienti, ad una ridistribuzione del grasso del corpo. Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina e iperglicemia.

L'esame clinico deve includere una valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Si devono prendere in considerazione le misurazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. Il meccanismo di questi eventi e gli esiti a lungo termine, come l'incremento del rischio di malattie cardiovascolari, sono attualmente sconosciuti.

Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilità di incremento del tempo di sanguinamento.

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04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Amprenavir è principalmente metabolizzato nel fegato attraverso il� CYP 3A4. Pertanto sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l’attività di CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir. Allo stesso modo amprenavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che utilizzano questo sistema metabolico.

Terfenadina, cisapride, pimozide, triazolam, diazepam, midazolam, flurazepam, ergotamina, diidroergotamina, e astemizolo sono controindicati in quei pazienti che vengono trattati con Agenerase. La loro co-somministrazione può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi prodotti e portare all’insorgenza di eventi gravi, pericolosi per la vita (vedi 4.3 Controindicazioni).

I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti.

Agenti antiretrovirali

Inibitori della proteasi (PI):

Indinavir: l’AUC, la C_min e la C_max di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 % rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi cambiamenti� non è nota. L’AUC, la C_min e la C_max di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 % e del 18 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando indinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Saquinavir: l’AUC, la C_min e la C_max � di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir. La rilevanza clinica di questi cambiamenti non è nota. L’AUC, la C_min e la C_max di amprenavir erano diminuite del 32 %, del 14 % e del 37 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando saquinavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Nelfinavir: l’AUC, la C_min e la C_max � di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 % rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir. La C_max di amprenavir era diminuita del 14 %, mentre l’AUC e la C_min aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando nelfinavir è somministrato in associazione con amprenavir (vedi anche efavirenz di seguito).

Ritonavir: l’AUC, la C_min e la C_max � di amprenavir erano aumentate del 131 %, del 484 % e del 33 % rispettivamente quando ritonavir (200 mg due volte al giorno) era somministrato in combinazione con amprenavir (1200 mg due volte al giorno) negli adulti. Devono essere impiegate dosi ridotte di entrambi i medicinali qualora essi siano somministrati in associazione negli adulti (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione) (vedi anche efavirenz di seguito). Nella pratica clinica vengono impiegati dosaggi di 600 mg di amprenavir due volte al giorno e di 100 mg di ritonavir due volte al giorno. La valutazione della tollerabilità e dell'efficacia di questi regimi è ancora in corso.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per l'uso di amprenavir in associazione con altri inibitori della proteasi nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale. Tali combinazioni devono essere evitate nei pazienti con insufficienza epatica.

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI):

Zidovudina: l’AUC e la C_max � della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente quando zidovudina era somministrata con amprenavir. L’AUC e la C_max di amprenavir rimanevano inalterate. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir.

Lamivudina: l’AUC e la C_max � della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina è somministrata in associazione con amprenavir.

Abacavir: l’AUC, la C_min e la C_max� di abacavir rimanevano inalterate quando abacavir era somministrato con amprenavir. L’AUC, la C_min e la C_max di amprenavir erano aumentate del 29 %, del 27 % e del 47 % rispettivamente. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando abacavir è somministrato in associazione con amprenavir.

Didanosina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e Agenerase vengano somministrati almeno ad un’ora di distanza (vedi Antiacidi di seguito).

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):

Efavirenz: Efavirenz ha dimostrato di diminuire la C_max, l’AUC e la C_minss di amprenavir di circa il 40�% negli adulti. Se efavirenz viene somministrato negli adulti in associazione con amprenavir e ritonavir, devono essere utilizzate dosi ridotte sia di amprenavir che ritonavir (vedi ritonavir sopra). Se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non è necessario alcun aggiustamento della posologia di ciascun medicinale. Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.

Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante� di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale. Tali combinazioni devono essere evitate nei pazienti con insufficienza epatica.

Nevirapina: sulla base dei suoi effetti su altri inibitori della proteasi HIV, la nevirapina può diminuire la concentrazione sierica di amprenavir.

Delavirdina: la delavirdina può aumentare le concentrazioni sieriche di amprenavir.

Antibiotici/antifungini

Rifampicina: la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di amprenavir risultava in una riduzione della C_min e della AUC di amprenavir del 92 % e del 82 % rispettivamente. La rifampicina non deve essere usata in concomitanza con amprenavir (vedi 4.3 Controindicazioni).

Rifabutina: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati. L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina è probabilmente dovuto all'inibizione da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.

Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si raccomanda la riduzione del dosaggio di quest’ultima di almeno la metà della dose raccomandata anche se non sono disponibili dati clinici.

Claritromicina: l’AUC e la C_min della claritromicina erano inalterate e la C_max diminuiva del 10 % quando la claritromicina era somministrata con amprenavir. L’ AUC, la C_min e la C_max di amprenavir erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina è somministrata in associazione con amprenavir.

Eritromicina: non sono stati condotti studi con Agenerase in combinazione con eritromicina, tuttavia i livelli plasmatici di entrambi i farmaci possono essere aumentati in caso di somministrazione concomitante.

Ketoconazolo: l’AUC e la C_max del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 % rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir. L’ AUC e la C_max di amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando il ketoconazolo è somministrato in associazione con amprenavir.

Altre possibili interazioni

Le altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4, possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase. Il significato clinico di queste possibili interazioni è sconosciuto e non è stato studiato.

I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un’eventuale tossicità associata a questi farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.

Antiacidi: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, è consigliabile che gli antiacidi non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poichè il suo assorbimento può essere diminuito. Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza di tempo di almeno un’ora.

Benzodiazepine: le concentrazioni sieriche di alprazolam, triazolam, midazolam, clorazepam, diazepam, e flurazepam possono essere incrementate da amprenavir, con l’effetto di un aumento della sedazione (vedi 4.3 Controindicazioni).

Calcio antagonisti: le concentrazione sieriche di diltiazem, nicardipina, nifedipina, e nimodipina possono essere incrementate da amprenavir, con il risultato di un possibile aumento dell’attività e tossicità di questi farmaci.

Farmaci usati nelle disfunzioni dell’erezione: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere sildenafil in pazienti che ricevono Agenerase. La somministrazione concomitante di Agenerase con sildenafil può sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche di quest’ultimo e può comportare eventi avversi associati a sildenafil.

Farmaci ipolipemizzanti:Amprenavir può incrementare le concentrazioni sieriche di atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, e simvastatina incrementando potenzialmente la loro tossicità.

Metadone e derivati oppioidi:la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è risultata in una diminuzione della C _max e della AUC dell’enantiomero attivo del metadone (R enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C _max , l’AUC e la C _min� dell’enantiomero inattivo del metadone (S enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.

Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir.

In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di metadone e amprenavir� è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25%� dell’AUC, della C _max e della C _min� sieriche dell’amprenavir. Attualmente non può essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir� quando quest’ultimo sia somministrato in concomitanza con il metadone a causa� della bassa attendibilità� relativa ai controlli storici non appaiati.

Steroidi: gli estrogeni, i progestinici e alcuni glucocorticoidi possono interagire con amprenavir. Tuttavia i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire la natura dell’interazione. La somministrazione� concomitante di Ortho-Novum 1/35 (etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg) è risultata in una diminuzione dell’AUC e della C _min� di amprenavir del 22%� e del 20% rispettivamente, la C _max rimaneva inalterata. La C _min � dell’etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l’AUC e la C _min � del noretisterone� erano aumentate del 18% e del 45% rispettivamente. Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi� alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli.

Erba di S.Giovanni: i livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti con l’uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da parte dell'erba di S. Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco. Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere associate con Agenerase. Se il paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir e se è possibile i livelli di carica virale e interrompere l’assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir possono aumentare interrompendo l'erba di S. Giovanni. La dose di amprenavir può necessitare di un aggiustamento. L’effetto inducente può persistere per almeno due settimane� dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S. Giovanni (vedi 4.3 Controindicazioni).

Altre sostanze: Le concentazioni plasmatiche di altre sostanze possono essere aumentate� da amprenavir. Queste includono sostanze come: clozapina, carbamazepina, cimetidina, dapsone, itraconazolo e loratadina.

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04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza: la sicurezza d’uso di amprenavir in gravidanza umana non è stata stabilita. Negli animali è stato dimostrato il passaggio di amprenavir e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo dopo un’attenta considerazione del beneficio potenziale che giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento: metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma� non è noto se amprenavir è escreto nel latte umano. Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo dell’impianto uterino fino all’allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole durante il periodo dell’allattamento. L’esposizione sistemica delle madri associata con questa osservazione, è stata simile all’esposizione nell’uomo osservata dopo la somministrazione della dose raccomandata. Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilità e la capacità riproduttiva, non è stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri.

Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro bambini. Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

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04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine.

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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici controllati, in combinazione con diversi altri agenti antiretrovirali.

Gli eventi avversi associati con l’uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie orali/peri-orali. Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza, e raramente limitanti il trattamento. Per molti di questi eventi non è chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia.

Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.

La maggior parte degli eventi avversi clinici relativi al farmaco in studio di entità almeno moderata (Grado 2 o più) riportati in due ampi studi clinici nell’adulto, sono riassunti di seguito.� Sono inclusi� tutti gli eventi� riportati in almeno l'1 % dei soggetti trattati con amprenavir.

Eventi avversi associati ai vari sistemi	PROAB3001 Pazienti mai trattati con terapie antiretrovirali		PROAB3006 Pazienti già trattati con NRTI
	Agenerase / Lamivudina / Zidovudina (n = 113)	Lamivudina / Zidovudina (n = 109)	Agenerase/ NRTI (n = 245)	Indinavir / NRTI (n = 241)
Gastroenterologici Nausea Vomito Sintomi gassosi Diarrea Disturbi addominali Dolori addominali Sintomi dispeptici Feci sciolte	31% 11% 10% 9% 4% 4% 3% < 1%	17% 4% 14% 6% < 1% < 1% < 1% < 1%	10% 3% 3% 19% < 1% 4% < 1% 1%	5% 4% 2% 5% 1% 5% 1% < 1%
Cutanei Rash	19%	< 1%	9%	< 1%
Neurologici Cefalea Disturbi del sonno Tremori Parestesie orali/periorali	11% 2% 2% < 1%	12% 2% 0% < 1%	4% < 1% - 2%	2% < 1% - 0%
Psichiatrici Disturbi dell'umore Disturbi depressivi	4% 3%	0% 0%	- < 1%	- 0%
Non specifici Affaticamento Anoressia	11% 2%	8% 3%	2% < 1%	2% 0%

Rash erano generalmente di entità da lieve a moderata, eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari con o senza prurito comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di solito si risolvevano spontaneamente entro due settimane, senza sospendere il trattamento con amprenavir. Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in associazione con efavirenz. In pazienti trattati con amprenavir si sono verificate raramente (<1 %), reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita che includevano un caso di sindrome di Stevens Johnson (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir. Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in combinazione con lamivudina/zidovudina per una durata media di 36 settimane. Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245 soggetti che assumevano già inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) trattati con amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in combinazione con vari NRTI per una durata mediana di 56 settimane (p<0.001).

Si sono verificate anomalie di laboratorio non frequenti e principalmente in pazienti con valori pre-trattamento anormali. Negli studi di fase III in combinazione con vari NRTI le più frequenti anomalie di laboratorio emerse dal trattamento (grado 2 o più) erano transaminasi elevate (5 %), ipertrigliceridemia (4 %), amilasi elevate (2,5 %), iperbilirubinemia (<1 %) e iperglicemia (<1 %); quasi tutti i soggetti con test di funzionalità epatica anomali, erano co-infettati dal virus dell'Epatite B o C.

Sono stati riportati aumento di creatinin-fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase. Se il sovradosaggio avviene il paziente deve essere monitorato per l’evidenza di eventuali segni di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità. Poichè amprenavir è largamente legato alle proteine è improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.

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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05

Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV. Esso blocca la capacità della proteasi virale di effettuare il clivaggio del precursore virale poliproteico necessario per la replicazione virale.

Amprenavir è un inibitore potente e selettivo della replicazione dell’HIV-1 e dell’HIV-2in vitro. In specifici studiin vitro esso ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con gli analoghi nucleosidici come didanosina, zidovudina, abacavir e l’inibitore della proteasi saquinavir. Amprenavir ha mostrato di avere un effetto additivo nella combinazione con indinavir, ritonavir e nelfinavir.

Gli esperimenti mediante passaggi seriali hanno dimostrato che la mutazione della proteasi I50V è la mutazione chiave dello sviluppo della resistenzain vitro ad amprenavir con la variante tripla I50V+M46I/L+I47V che comporta un incremento superiore a 10 volte nella IC₅₀ di amprenavir. Il profilo di resistenza di questa tripla mutazione non è stato osservato con altri inibitori della proteasi� sia negli studiin vitro che nella pratica clinica.In vitro le varianti resistenti ad amprenavir rimanevano sensibili a saquinavir, indinavir e nelfinavir, ma dimostravano una riduzione da 3 a 5 volte della sensibilità a ritonavir. La tripla mutazione I50V+M46I/L+I47V era instabile durante i passaggiin vitro in presenza di saquinavir, con perdita della mutazione I47V, e lo sviluppo di resistenza a saquinavir risultava in una risensibilizzazione ad amprenavir. Il passaggio della tripla mutazione sia in indinavir, nelfinavir, o ritonavir risultava in mutazioni addizionali della proteasi che venivano selezionate portando ad una doppia resistenza. La mutazione I84V osservata transitoriamentein vitro, è stata selezionata raramente durante la terapia con amprenavir.

Il profilo di resistenza osservato con amprenavir nella pratica clinica è differente da quello osservato con altri inibitori della proteasi. In accordo con gli esperimentiin vitro, lo sviluppo della resistenza ad amprenavir durante la terapia è nella maggior parte dei casi associata con la mutazione I50V. Tuttavia, sono anche stati osservati tre meccanismi alternativi che portano allo sviluppo di resistenza ad amprenavir evidenziati in clinica, e coinvolgono sia la mutazione I54L/M o V32I+I47V o raramente, I84V. Ciascuno dei quattro pattern genetici produce virus con ridotta suscettibilità ad amprenavir, alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene mantenuta la sensibilità ad indinavir, nelfinavir e saquinavir.

La seguente tabella riassume le mutazioni associate con lo sviluppo di sensibilità fenotipica ridotta in soggetti trattati con amprenavir.

La pre esistenza di resistenza ad altri componenti in un regime terapeutico di prima linea contenente un PI, è significativamente associata con successivo sviluppo di mutazioni della proteasi sottolineando l'importanza di considerare tutte le componenti di un regime terapeutico qualora venga ritenuto necessario un cambiamento.

Molte varianti resistentiin vitro agli inibitori della proteasi e 322 su 433 variantiin vivo resistenti agli inibitori della proteasi con mutazioni multiple di resistenza agli inibitori della proteasi erano suscettibili ad amprenavir. La mutazione principale della proteasi associata con resistenza crociata ad amprenavir, a seguito di fallimento terapeutico con altri inibitori della proteasi, è risultata essere la mutazione I84V in particolare quando era presente anche la mutazione L10I/V/F.

In soggetti trattati con più di un inibitore della proteasi, la probabilità di una risposta virologica soddisfacente in un regime di salvataggio, risulta incrementata con l' aumento del numero di farmaci attivi (ad esempio agenti nei confronti dei quali il virus è suscettibile). La presenza di mutazioni chiave multiple associate a resistenza ai PI al momento del cambio di terapia nei soggetti già trattati con PI, o lo sviluppo di mutazioni durante la terapia con PI, sono significativamente correlati con l'esito del trattamento. Il numero complessivo di tutti i tipi di mutazioni della proteasi presenti al momento del cambio della terapia si è rivelato correlato anche con l'esito nella popolazione già trattata con PI.

La presenza di 3 o più mutazioni da M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84Ve L90M in una popolazione di soggetti trattati con vari inibitori della proteasi era significativamente correlata con il fallimento del trattamento con amprenavir.

La seguente tabella riassume le mutazioni identificate negli isolati clinici di pazienti pesantemente pre-trattati con PI associate con un incremento del rischio di fallimento del trattamento con regimi terapeutici contenenti amprenavir.

Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo.

Si raccomanda un'interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio.

Non si raccomanda l’uso di amprenavir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.

Resistenze crociate tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa sono molto improbabili poichè i bersagli enzimatici sono differenti.

Esperienza clinica

Agenerase in combinazione con altri agenti antiretrovirali che includono analoghi nucleosidici, analoghi non nucleosidici e inibitori della proteasi, ha mostrato di essere efficace nel trattamento dell’infezione da HIV negli adulti e nei bambini di 4 anni di età o più.

In uno studio in doppio cieco in adulti con infezione da HIV (n=232) non precedentemente trattati con antiretrovirali, amprenavir in combinazione con zidovudina e lamivudina è stato significativamente superiore alla zidovudina e lamivudina. In un’analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o interruzione precoce venivano considerati fallimenti ovvero ³ 400 copie/ml), la percentuale di soggetti con valori di HIV-1RNA plasmatico < 400 copie/ml alla 48 settimana era del 41 % nel gruppo amprenavir/lamivudina/zidovudina e del 3 % nel gruppo lamivudina/zidovudina (p<0.001).

In uno studio in aperto randomizzato su soggetti adulti (n=504) già trattati con NRTI, ma mai trattati con PI, in combinazione con vari NRTI, amprenavir è risultato meno efficace di indinavir: la proporzione di soggetti con HIV-1RNA plasmatico <400 copie/ml alla 48 settimana era il 30 % nel gruppo con amprenavir e il 46 % nel gruppo con indinavir in un’analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o una precoce interruzione considerati fallimenti ad esempio ³ 400 copie/ml).

Risultati da due studi pediatrici con amprenavir soluzione orale e/o capsule, condotti in 268 bambini dell’età compresa tra i 2 e i 18 anni intensamente trattati in precedenza, indicano che amprenavir è un potente agente antiretrovirale nei bambini. Sono state osservate diminuzioni nella mediana dell’HIV-1 RNA superiore di 1 log₁₀ copie/ml in soggetti mai trattati con inibitori della proteasi e veniva riportato in entrambi gli studi un miglioramento a livello immunologico (% CD4).

Dati da diversi studi clinici indicano che un regime contenente amprenavir può essere utile per il trattamento di soggetti già trattati con altri PI. Le analisi di correlazione tra il profilo di resistenza virale e l'esito del trattamento supportano il concetto di utilizzare il test di resistenza per individuare appropriati regimi di trattamento. Devono essere prese in considerazione le importanti interazioni farmacocinetiche farmaco/farmaco quando si seleziona un agente per l'uso in associazione con amprenavir (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione).

Dati non controllati suggeriscono che i soggetti già trattati con amprenavir potrebbero essere trattati con successo con altri inibitori della proteasi (ad esempio indinavir).

L'impiego di Agenerase non è stato sufficientemente studiato in pazienti pesantemente pre trattati con inibitori della proteasi.

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento: dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito. La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione endovenosa per l’uso nell’uomo. Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata,� somministrata per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir. In seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (t_max) di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la soluzione orale. Un secondo picco si osserva dopo 10-12 ore e potrebbe rappresentare o un assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.

Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media C_max,ss di amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36 mg/ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo stato stazionario (C_min,ss) è 0,28 mg/ml (0,12-0,51). L’AUC media lungo un intervallo di somministrazione di 12 ore, è 18,46 mg/h/ml (3,02-32,95). Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti. La biodisponibilità della soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa rispetto alle capsule con una AUC e una C_max più bassa rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell’AUC del 25 %, il cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C₁₂).

Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (C_min,ss) non viene influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione:il volume apparente di distribuzione è approssimativamente 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti. La concentrazione di amprenavir nel fluido cerebrospinale è inferiore all’1% della concentrazione plasmatica.

In studiin vitro Amprenavir è per il 90 % circa legato alle proteine. Amprenavir è soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’albumina. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata. Mentre le concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla C_max,ss alla C_min,ss durante l’intervallo fra le dosi. Questo comporterà un’oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.

Non si osservano interazioni clinicamente significative dovute a spostamenti di legame che coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG. Pertanto interazioni con amprenavir, dovute ad uno spostamento di legame con le proteine , sono altamente improbabili.

Metabolismo: Amprenavir è per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella del citocromo P450 enzima CYP3A4. Amprenavir è insieme substrato e inibitore del CYP3A4. Pertanto farmaci che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Agenerase (vedi 4.3 Controindicazioni, 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego, e 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).

Eliminazione: l’emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore. A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giorno) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo. La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine. Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci.

Speciali categorie di pazienti :

Bambini:la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre)� è simile a quella degli� adulti. Dosi di 20 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg tre volte al giorno di Agenerase capsule, danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell’adulto con 1200 mg due volte al giorno negli adulti. Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo.

Anziani: la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.

Insufficienza renale: i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente. Meno del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. L’impatto dell’insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.

Insufficienza epatica: la farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. L’AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica. Anche la clearance diminuisce in modo corrispondente all’AUC. La posologia deve essere pertanto ridotta in questi pazienti (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Sono in corso studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nel ratto e nel topo. Amprenavir non è risultato essere genotossico e mutageno in una serie di test sia in vitro chein vivo che includono la reversione del tasso di mutazione batterica (Ames), il linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani.

In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto ristrette a disturbi del fegato e dell’apparato gastrointestinale.

La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria. Questa tossicità epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della fosfatasi alcalina. Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.

Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.

Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati identificati lievi effetti irritativi nell’occhio del coniglio.

Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giorno di età, hanno evidenziato un’elevata mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir. Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400). Tuttavia non può essere esclusa la possibilità di una reazione anafilattica correlata al PEG 400.Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e l’efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Nelle coniglie e nelle ratte gravide non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o significativamente non più alte (ratto) dell’esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole modifiche dell’apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo. Un aumento dose-dipendente del peso della placenta è stato riscontrato in entrambe le specie che può indicare effetti sulla funzionalità della placenta. Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumano Agenerase, pratichino un’efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Capsule involucro:gelatina, glicerolo, D-sorbitolo e soluzione di sorbitani, titanio biossido, inchiostro rosso.

Capsule contenuto: d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), glicole propilenico.

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

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06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

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Conservare a temperature non superiori ai 30°C

Tenere il contenitore ben chiuso.

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Uno o due flaconi bianchi di polietilene ad alta densità contenenti ciascuno 240 capsule.

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Nessuna istruzione particolare

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Glaxo Group Ltd

Greenford Road

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Regno Unito

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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/00/148/002 A.I.C. N. 034950028 Flacone - 240 capsule

EU/1/00/148/003 A.I.C. N. 034950030 Due flaconi contenenti ciascuno 240 capsule

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REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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20 Ottobre 2000

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24 Ottobre 2001