- [Vedi Indice]La leflunomide è indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug).
Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio, metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio.
ALT (SGPT) devono essere controllate prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili o più frequenti durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane (vedi punto `Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').
Arava non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità alla leflunomide (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) o ad uno qualsiasi degli eccipienti delle compresse.
Leflunomide è controindicata in:
Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia. Arava è controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedi al punto `04.3 Controindicazioni').
Reazioni ematologiche
Un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere fatto prima dell'inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell'attività del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato. Se dovessero manifestarsi tali effetti, si dovrebbe prendere in considerazione un washout (vedi sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.
In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Arava e qualunque altro farmaco mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di Arava.
Associazione con altri trattamenti
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica nei pazienti in terapia con leflunomide. Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi Arava ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall'organismo. Un washout completo è essenziale in tali casi. La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere sezione `04.3 Controindicazioni').
Infezioni
È noto che i farmaci immunosoppressivi possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, e che queste possono presentarsi con maggiore gravità. Per tale motivo le infezioni possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo. Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria la sospensione della terapia con leflunomide e l'attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del prodotto tramite somministrazione di colestiramina, come descritto sotto.
I pazienti che manifestano reattività alla tubercolina devono essere attentamente monitorati per via del rischio di una riattivazione della tubercolosi.
Pressione arteriosa
La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente.
Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)
Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio. Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l'assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.
Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.
Procedura di washout
Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno. In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni. La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.
Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout (vedi punto `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso') può anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.
Un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, deve essere fatta prima dell'inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane (vedi punto `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').
Arava dovrebbe essere somministrato a pazienti solo sotto attento controllo medico.
La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad es., metotrexato) non è consigliabile.
Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane. Si potrebbero avere effetti collaterali seri (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto. Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o quando si passi ad un altro DMARD (ad esempio, metotressato) dopo il trattamento con leflunomide la procedura di washout dovrebbe essere applicata (vedere sotto).
In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide è seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l'associazione con altri trattamenti, vedere punto `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'), può aumentare la frequenza di effetti collaterali.
In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/giorno) è stata associata a quella di metotrexate (10-25 mg/settimana), la concentrazione degli enzimi epatici è risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l'assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi). Pertanto nella fase iniziale che segue ad un cambiamento di terapia si raccomanda di tenere sotto controllo più stretto le concentrazioni degli enzimi epatici.
Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/die) ed il metotrexate (10-25 mg/settimana).
Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche al punto "Proprietà farmacologiche"). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726.
La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o di corticosteroidi può essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide.
Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti. Uno studio in vivo sull'eventuale interazione con la cimetidina (sostanza che inibisce in modo non specifico il citocromo P450) ha dimostrato assenza di interazione significativa. Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell'area sotto la curva (AUC). Non è ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto.
Studi in vitro indicano che A771726 inibisce l'attività del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Nel corso di sperimentazioni cliniche non è emerso alcun problema di sicurezza in caso di somministrazione associata di leflunomide e di FANS metabolizzati da CYP2C9. È consigliabile prudenza in caso di somministrazione di leflunomide associata a farmaci diversi dai FANS, metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina e la tolbutamide.
In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 mg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti.
Vaccinazioni
Non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni durante trattamento con leflunomide. Tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non è raccomandata. Per la somministrazione di un vaccino vivo attenuato, anche se successivamente alla sospensione del trattamento con Arava, si deve tenere conto della prolungata emivita della leflunomide.
Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta una lunga emivita, generalmente di 1-4 settimane. Se si dovesse verificare un effetto indesiderato grave di leflunomide o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout descritta al punto `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'. Tale procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario. In caso di sospette reazioni immunologiche/allergiche gravi quali la Sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica è indispensabile un washout completo.
L'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l'azatioprina ed altri immunosoppressori (ad eccezione del metotressato - vedi punto `04.5 Interazioni') non è stato ancora studiato. Non si conosce il rischio associato ad una terapia combinata, in particolare per un trattamento a lungo termine. Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), la combinazione con un altro DMARD (ad esempio, metotressato) non è consigliabile.
Si deve usare precauzione quando leflunomide è somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina e la tolbutamide.
Passaggio ad altre terapie
Poiché la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotressato) senza praticare la procedura di washout (vedi sotto) può aumentare la possibilità di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioè interazioni cinetiche, tossicità d'organo).
Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotressato) può portare ad un aumento degli effetti collaterali; quindi, l'inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/beneficio.
Reazioni cutanee
In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.
pazienti con insufficienza epatica,pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio, AIDS),pazienti con funzionalità midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dalla artrite reumatoide,pazienti con infezioni serie,pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perché in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche,pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica,donne gravide o donne in età feconda che non facciano uso di metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide. Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza è controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/l (vedi anche al punto `04.6 Gravidanza ed allattamento'). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza.
L'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con leflunomide. Vedi anche punto `04.6 Gravidanza ed allattamento'.
I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere informati della possibile tossicità fetale maschio-mediata (vedi anche punto `Speciali avvertenze e precauzioni'). Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile.
Arava è controindicato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni in quanto la tollerabilità e l'efficacia in questo gruppo di età non sono state studiate.
Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere il punto `04.6 Gravidanza ed allattamento'.
Reazioni epatiche
Rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide. Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite.
ALT (SGPT) devono essere controllate prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili o più frequentemente durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
Per aumenti delle ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose di Arava da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale. Se l'aumento delle ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l'aumento è maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout.
Data la possibilità di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall'assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide.
Gravidanza
Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, è teratogeno nei ratti e nei conigli e può causare danni fetali nell'uomo.
La leflunomide non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a donne in età feconda che non facciano uso di un contraccettivo affidabile durante il trattamento con leflunomide e per un certo periodo di tempo dopo la sospensione del trattamento (periodo di attesa o periodo di washout abbreviato; vedi di seguito). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza.
La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il proprio medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza. Se questo risulta positivo, il medico e la paziente dovranno discutere i rischi eventualmente connessi con questa situazione. È possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta più oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide.
In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/l).
Periodo di attesa:
I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. La concentrazione può diminuire al di sotto di 0,02 mg/l dopo circa 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide.
Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta. Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Nessun rischio teratogeno è prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/l.
Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedi al punto `Ragione Sociale del Titolare AIC').
Procedura di washout:
Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide:
- devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni,
- in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni.
Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione.
Le donne potenzialmente fertili dovrebbero essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l'interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza. Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potrà raccomandare l'adozione della procedura di washout.
Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. Si raccomanda l'uso di metodi alternativi di contraccezione.
Allattamento
Studi condotti nell'animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.
In caso di effetti collaterali come vertigini, la capacità del paziente a concentrarsi ed a reagire prontamente può risultare alterata. In questi casi i pazienti devono astenersi dal guidare automobili e dall'usare macchinari.
Classificazione dei valori di frequenza attesi:
Comuni = 1 - 10 % dei pazienti; non comuni = 0,1 - 1 % dei pazienti; rari 0,01 - 0,1 % dei pazienti; molto rari = 0,01% dei pazienti o meno.
Sistema cardiovascolare
Comuni: aumento della pressione arteriosa (generalmente modesto)
Sistema gastrointestinale, fegato
Comuni: diarrea, nausea, vomito, anoressia, alterazioni della mucosa orale (per esempio, afte, stomatiti, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, aumento degli enzimi epatici (transaminasi specialmente le ALT (SGPT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina)
Rari: epatite, ittero/colestasi e molto raramente gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che può essere fatale
Alterazioni metaboliche e nutrizionali
Comuni: perdita di peso (generalmente non significativa)
Non comuni: ipopotassiemia
Sistema nervoso
Comuni: cefalea, vertigini, astenia, parestesia
Non comuni: disturbi del gusto, ansietà
Sistema muscoloscheletrico
Comuni: tenosinovite
Non comuni: rottura di tendine
Cute ed annessi
Comuni: incremento della perdita dei capelli, eczema, pelle secca
Molto rari: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Allergici
Comuni: reazioni allergiche moderate, rash (incluso rash maculopapulare), prurito
Non comuni: orticaria
Molto rari: reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi
Sistema ematico e linfatico
Comuni: leucopenia (leucociti > 2 G/l)
Non comuni: anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/l)
Rari: eosinofilia, leucopenia (leucociti < 2 G/l), pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo)
Molto rari: agranulocitosi
Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici può essere associato ad un rischio più elevato di effetti a carico del sistema ematico.
L'incidenza globale delle infezioni può aumentare (in particolare riniti, bronchiti e polmoniti). È noto che i farmaci immunosoppressori aumentano la predisposizione alle infezioni (vedi anche punto `Speciali avvertenze e precauzione per l'uso'). Il rischio di neoplasie maligne, in particolare il rischio di malattie linfoproliferative, aumenta con l'impiego di alcuni farmaci immunosoppressori.
Può verificarsi una modesta iperlipidemia. I livelli di acido urico generalmente diminuiscono.
I risultati di laboratorio, per i quali una rilevanza clinica non è stata stabilita, includono piccoli incrementi di LDH e CK. La comparsa di una modesta ipofosfatemia costituisce un effetto non comune.
Diminuzioni minime e reversibili della concentrazione spermatica, della quantità totale di sperma e della motilità rapida degli spermatozoi non può essere esclusa.
Sintomi
Non esiste alcuna esperienza su sovradosaggio o intossicazioni da leflunomide nell'uomo. In uno studio su 10 volontari sani, la leflunomide (100 mg/die) è stata somministrata per 14 giorni. In due volontari il trattamento è stato sospeso dopo una settimana a causa di un incremento delle transaminasi.
Trattamento
Nel caso di un sovradosaggio o tossicità, si raccomanda l'uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l'eliminazione del farmaco. La somministrazione orale di colestiramina a tre volontari sani alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49% al 65% in 48 ore.
È stato dimostrato che il carbone attivo (polvere in sospensione), somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore, per 24 ore), è in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di A771726, il metabolita attivo della leflunomide, del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore.
Se clinicamente necessario, queste procedure di washout possono essere ripetute.
La terapia con leflunomide deve essere avviata con una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata è leflunomide da 10 a 20 mg una volta al giorno (vedi al punto `05.1 Proprietà farmacodinamiche').
Normalmente l'effetto terapeutico si instaura dopo 4-6 settimane di trattamento e può ulteriormente migliorare dopo 4-6 mesi.
Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza renale lieve.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Il prodotto deve essere prescritto da specialisti esperti nel trattamento delle malattie reumatiche.
Somministrazione
Le compresse di Arava devono essere assunte intere con sufficiente quantità di liquido. Il grado di assorbimento della leflunomide non è influenzato dall'assunzione di cibo.
Categoria farmacoterapeutica: agenti immunosoppressivi ad azione selettiva. Codice ATC: L04AA13.
Farmacologia umana
Leflunomide è un agente antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD), dotato di proprietà antiproliferative.
Farmacologia animale
In modelli sperimentali di artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti la leflunomide è attiva soprattutto se somministrata durante la fase di sensibilizzazione. La sostanza ha caratteristiche di immunomodulazione / immunosoppressione, ha azione antiproliferativa e presenta proprietà antiinfiammatorie.
La leflunomide mostra i suoi migliori effetti di protezione su modelli di animali con malattie autoimmuni quando somministrata allo stadio iniziale di progressione della malattia.
In vivo, la leflunomide viene metabolizzata rapidamente e quasi completamente in A771726, che è attivo in vitro e si presume essere responsabile dell'effetto terapeutico.
Meccanismo di azione
A771726, il metabolita attivo della leflunomide inibisce l'enzima diidroorotato deidrogenasi umano (DHODH) e mostra un'attività antiproliferativa.
Studi Clinici
L'efficacia di Arava nel trattamento dell'artrite reumatoide è stata dimostrata in 4 sperimentazioni controllate (una di fase II e tre di fase III). Nella sperimentazione di fase II, studio YU203, 402 soggetti affetti da artrite reumatoide sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=102), leflunomide 5 mg/die (n=95), 10 mg/die (n=101) o 25 mg/die (n=104). La durata del trattamento è stata di 6 mesi.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto leflunomide nelle sperimentazioni di fase III hanno assunto una dose iniziale di 100 mg per 3 giorni.
Lo studio MN301 ha randomizzato 358 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva al trattamento con leflunomide 20 mg /die (n=133), sulfasalazina 2 g/die (n=133) o placebo (n=92). La durata del trattamento è stata di 6 mesi.
Lo studio MN303 ha costituito una continuazione facoltativa in cieco per 6 mesi dello studio MN301 senza il gruppo placebo al fine di avere risultati comparativi a 12 mesi tra leflunomide e sulfasalazina.
Nello studio MN302, 999 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/die (n=501) o metotrexate 7,5 mg/settimana, aumentato fino a 15 mg/settimana (n=498). L'aggiunta di folato era facoltativa e veniva utilizzata soltanto nel 10% dei pazienti. La durata del trattamento è stata di 12 mesi.
Nello studio US301, 482 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/die (n=182), metotrexate 7,5 mg/settimana, aumentato fino a 15 mg/settimana (n=182), o placebo (n=118). Tutti i pazienti hanno assunto folato 1 mg due volte al giorno. La durata del trattamento è stata di 12 mesi.
Risultati degli studi clinici
La leflunomide ad una dose giornaliera di almeno 10 mg (da 10 a 25 mg nello studio YU203, 20 mg negli studi MN301 e US301) è risultata superiore in modo statisticamente significativo rispetto al placebo nel diminuire i segni ed i sintomi dell'artrite reumatoide in tutte e tre le sperimentazioni controllate vs placebo. Le percentuali di risposta secondo l'ACR (American College of Rheumatology) nello studio YU203 sono state 27,7% per il placebo, 31,9% per 5 mg/die, 50,5% per 10 mg/die e 54,5% per 25 mg/die di leflunomide. Nelle sperimentazioni di fase III, le percentuali di risposta secondo l'ACR per leflunomide 20 mg/die vs placebo sono state di 54,6% vs 28,6% (studio MN301) e 49,4% vs 26,3% (studio US301). Dopo 12 mesi di trattamento attivo, le percentuali di risposta secondo l'ACR nei pazienti trattati con leflunomide sono state di 52,3% (studi MN301/303), 50,5% (studio MN302) e 49,4% (studio US301), in confronto al 53,8% (studi MN301/303) nei pazienti trattati con sulfasalazina, e al 64,8% (studio MN302) e 43,9% (studio US301) nei pazienti trattati con metotrexate. Nello studio MN302 la leflunomide è stata significativamente meno efficace del metotrexate. Tuttavia, nello studio US301 non è stata osservata alcuna differenza significativa tra la leflunomide ed il metotrexate nei parametri di efficacia primari. Nessuna differenza è stata osservata tra leflunomide e sulfasalazina (studio MN301). L'effetto del trattamento con leflunomide è risultato evidente dopo 1 mese, si è stabilizzato fra 3 e 6 mesi e si è protratto nel corso del trattamento.
La leflunomide viene convertita rapidamente nel suo metabolita attivo, A771726, mediante metabolismo di primo passaggio (apertura dell'anello) che si realizza a livello della parete intestinale e del fegato.
In uno studio condotto su tre volontari sani con leflunomide marcata con 14 C non è stata rilevata presenza di leflunomide immodificata nel plasma, nelle urine e nelle feci. In altri studi, il riscontro di leflunomide non modificata nel plasma è stato raro e, comunque, con livelli nell'ordine di grandezza di ng/ml. Il solo metabolita radiomarcato presente nel plasma è stato A771726. Questo metabolita è responsabile essenzialmente di tutta l'attività di Arava in vivo.
Assorbimento
I dati di escrezione ottenuti dallo studio con 14 C indicano un assorbimento non inferiore allo 82-95% della dose somministrata. Il tempo occorrente perché la concentrazione di A771726 nel plasma raggiunga valori di picco varia molto; i livelli di picco plasmatico possono essere riscontrati fra 1 e 24 ore dopo singola somministrazione. La leflunomide può essere somministrata in concomitanza con l'assunzione di cibo dato che l'entità dell'assorbimento è simile tanto dopo assunzione di cibo che a digiuno. Data l'emivita molto protratta di A771726 (circa 2 settimane) nel corso di studi clinici è stata impiegata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni, in modo da facilitare un rapido raggiungimento dello steady-state delle concentrazioni di A771726. In assenza di una dose di carico, si stima che siano necessari quasi 2 mesi di somministrazione per raggiungere lo steady state delle concentrazioni plasmatiche. I risultati ottenuti in studi con somministrazione di dosi ripetute a pazienti affetti da artrite reumatoide hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di A771726 presentano un andamento lineare entro l'intervallo di dosi impiegate (5-25 mg). In questi studi, l'effetto clinico era strettamente correlato con le concentrazioni plasmatiche di A771726 e con la dose giornaliera di leflunomide. Con dosi di 20 mg/die, la concentrazione media plasmatica di A771726 allo steady-state è di circa 35 mg/ml. Allo steady-state le concentrazioni plasmatiche risultano pari a circa 33-35 volte quelle relative alla somministrazione di una singola dose.
Distribuzione
Nel plasma umano, A771726 è legato estesamente alle proteine (albumina). La frazione non legata di A771726 è circa lo 0,62%. Il legame di A771726 risulta lineare alle concentrazioni comprese nell'intervallo terapeutico. Il legame è lievemente inferiore e maggiormente variabile nel plasma dei pazienti con artrite reumatoide o con insufficienza renale cronica. L'esteso legame di A771726 alle proteine potrebbe causare lo spostamento di altri farmaci ad elevato legame proteico. Comunque, studi sull'interazione di legame con le proteine plasmatiche condotti in vitro impiegando concentrazioni di warfarina clinicamente significative non hanno dimostrato interazioni. Studi analoghi hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, mentre la frazione libera di A771726 va incontro ad un aumento di 2-3 volte in presenza di tolbutamide. A771726 è in grado di spostare l'ibuprofene, il diclofenac e la tolbutamide, ma la frazione libera di questi farmaci è aumentata soltanto del 10-50%. Non vi sono indicazioni che questi effetti siano clinicamente rilevanti. Coerentemente con il suo accentuato legame proteico, A771726 presenta un basso volume di distribuzione apparente (circa 11 litri). Non vi è captazione preferenziale da parte degli eritrociti.
Metabolismo
La metabolizzazione di leflunomide dà luogo alla formazione di un metabolita primario (A771726) e di numerosi metaboliti minori, incluso TFMA (4-trifluorometilalanina). La biotrasformazione metabolica della leflunomide in A771726 e la successiva metabolizzazione di A771726 non sono controllate da un singolo enzima ed è stato dimostrato che esse si verificano nelle frazioni cellulari microsomiali e citosoliche. Studi sulle interazioni, condotti con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), hanno evidenziato che, in vivo, gli enzimi CYP non sono coinvolti se non in misura ridotta nel metabolismo della leflunomide.
Eliminazione
L'eliminazione di A771726 ha luogo lentamente ed è caratterizzata da una clearance apparente di circa 31 ml/h. Nei pazienti, l'emivita di eliminazione è approssimativamente di 2 settimane. Dopo somministrazione di una dose di leflunomide radiomarcata, la radioattività risulta escreta in pari misura attraverso le feci (probabilmente attraverso eliminazione biliare) e le urine. A771726 è stato riscontrato nelle feci e nelle urine anche a distanza di 36 giorni da una singola somministrazione. I principali metaboliti urinari sono costituiti da prodotti glucuronidi derivati dalla leflunomide (presenti maggiormente nei campioni prelevati nelle prime 24 ore) e da un derivato dell'acido ossanilico di A771726. Il principale componente reperito nelle feci è lo A771726.
Nell'uomo si è osservato che la somministrazione per os di una sospensione di polvere di carbone attivo o di colestiramina induce un rapido e significativo aumento della velocità di eliminazione di A771726 e del declino della concentrazione plasmatica (vedere al punto "Sovradosaggio). Si pensa che questo sia dovuto ad un meccanismo di dialisi gastrointestinale e/o all'interruzione del ricircolo enteroepatico.
Farmacocinetica in caso di insufficienza renale
La leflunomide è stata somministrata come dose singola orale (100 mg) a 3 pazienti emodializzati ed a 3 pazienti in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD). Con l'emodialisi, l'eliminazione di A771726 è stata più rapida e con un'emivita ridotta. Nei 3 pazienti in CAPD, i valori dei parametri farmacocinetici erano paragonabili a quelli ottenuti in volontari sani.
Farmacocinetica in caso di insufficienza epatica
Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti affetti da insufficienza epatica. Il metabolita attivo, l'A771726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato mediante escrezione biliare previo metabolismo epatico; questi processi possono essere compromessi da una disfunzione epatica.
Influenza dell'età
Non sono disponibili studi di farmacocinetica nei soggetti di età inferiore ai 18 anni. I dati farmacocinetici relativi ai pazienti anziani (> 65 anni) sono limitati ma mostrano una buona corrispondenza con quelli ottenuti in giovani adulti.
Studi di tossicità acuta sono stati condotti mediante somministrazione orale ed intraperitoneale di leflunomide nel topo e nel ratto. La somministrazione orale ripetuta di leflunomide a topi (fino a 3 mesi), ratti e cani (fino a 6 mesi) e scimmie (fino ad 1 mese) ha evidenziato che i principali organi bersaglio della tossicità sono il midollo spinale, il sangue, il tratto gastrointestinale, la cute, la milza, il timo ed i linfonodi. Gli effetti principali (rappresentati da anemia, leucopenia, riduzione del numero delle piastrine e panmielopatia) riflettono il meccanismo d'azione di base del farmaco (inibizione della sintesi del DNA). Nel ratto e nel cane sono stati individuati corpuscoli di Heinz e/o corpuscoli di Howell-Jolly. Altri effetti, a carico di cuore, fegato, cornea e tratto respiratorio, possono essere interpretati come infezioni indotte da immunosoppressione. La tossicità negli animali è stata evidenziata con dosi equivalenti alle dosi terapeutiche umane.
La leflunomide non è mutagena. Tuttavia, il metabolita secondario TFMA (4-trifluorometilalanina) ha indotto in vitro clastogenicità e mutazioni puntiformi. Attualmente, non sono disponibili sufficienti informazioni sulla sua capacità di espletare analogo effetto in vivo.
In uno studio di cancerogenicità nel ratto, la leflunomide si è dimostrata priva di potenziale cancerogeno. In un analogo studio nel topo è stata riscontrata una maggiore frequenza di linfomi maligni nei maschi del gruppo a più elevato dosaggio: tale effetto è stato attribuito all'attività immunosoppressiva della leflunomide. Nel topo femmina è stata osservata un aumento dose-dipendente dell'incidenza di adenomi bronchiolo-alveolari e di carcinomi del polmone. La rilevanza dei risultati degli studi sui ratti nella pratica clinica di leflunomide è dubbia.
Leflunomide non ha presentato proprietà antigeniche nei modelli animali.
Alle dosi proprie dell'ambito terapeutico umano, la leflunomide ha evidenziato proprietà embriotossiche e teratogene se somministrata a ratti e conigli. Inoltre, in studi di tossicità, la somministrazione ripetuta di leflunomide ha indotto effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili. La fertilità non risultava ridotta.
Per gli eccipienti vedere al punto `06.1 Eccipienti'.
Nucleo delle compresse: amido di mais, povidone, crospovidone, talco, silice colloidale anidra, magnesio stearato, lattosio monoidrato.
Rivestimento: talco, idrossipropilmetilcellulosa, titanio biossido, macrogol 8000.
Non pertinente
2 anni
Conservare nella confezione originale.
Lamina di alluminio / lamina di alluminio.
Confezione: 3 compresse.
Nessuna particolare istruzione.
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02.09.1999
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