Interazioni - [Vedi Indice]Aredia è stato somministrato in concomitanza con i più comuni farmaci antitumorali senza interazioni.
Somministrando Aredia in combinazione con calcitonina in pazienti con ipercalcemia grave è stato osservato un positivo effetto sinergico risultante in una più rapida diminuzione della calcemia.
Poiché il pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, può interferire con esami scintigrafici.
04.6 Gravidanza ed allattamento.
Aredia è controindicato nelle donne in gravidanza e che allattano.
I pazienti devono essere avvisati che, anche se in casi rari, dopo l'infusione di Aredia possono insorgere sonnolenza o letargia.
Le reazioni avverse con Aredia sono solitamente modeste e transitorie. Le reazioni più comuni sono di ipocalcemia sintomatica e febbre (aumento della temperatura corporea di 1-2 °C), che si manifesta generalmente entro 48 ore dall'infusione. La febbre si risolve generalmente in modo spontaneo e non richiede alcun trattamento. L'ipocalcemia asintomatica è rara.
Stima della frequenza: frequente >10%, occasionale >1-10%, rara >0.001-1%, casi isolati <0.001%.
In particolare sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:
Effetti collaterali generali
Frequenti: febbre e sintomi simil-influenzali, talvolta accompagnati da malessere, brividi, fatica e vampate
Reazioni locali
Occasionali: reazioni in sede di infusione: dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento, flebite o tromboflebite.
Apparato muscolo scheletrico
Occasionali: dolori ossei transitori, artralgia, mialgia, dolori generalizzati.
Rari: crampi muscolari.
Apparato gastroenterico
Occasionali: nausea, vomito.
Rari: anoressia, dolori addominali, diarrea, stipsi, dispepsia.
In casi isolati è stata segnalata gastrite.
Sistema nervoso centrale
Occasionali: mal di testa.
Rari: ipocalcemia sintomatica (parestesie, tetania), agitazione, confusione, sonnolenza, insonnia, capogiri, letargia.
In casi isolati: convulsioni, allucinazioni visive.
Sangue
Occasionali: linfocitopenia.
Rari: anemia, leucopenia.
In casi isolati: trombocitopenia.
Apparato cardiovascolare
Rari: ipotensione, ipertensione.
In casi isolati: insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare), insufficienza cardiaca congestizia (edema) da carico di liquidi.
Apparato renale
In casi isolati: ematuria, insufficienza renale acuta, deterioramento delle condizioni renali preesistenti.
Cute e annessi
Rari: rash, prurito.
Sensi
In casi isolati congiuntivite, uveite (irite, iridociclite), sclerite, episclerite, xantopsia.
Altri
In casi isolati: riattivazione dell'Herpes simplex o zoster.
Variazioni dei parametri biochimici
Frequenti: ipocalcemia, ipofosfatemia.
Occasionali: ipomagnesemia.
Rari: iperkaliemia, ipokaliemia, ipernatriemia.
In casi isolati: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, aumento della creatinemia e della azotemia.
Molti di questi effetti indesiderati possono essere tuttavia ascrivibili alla malattia di base e non per tutti è provata una correlazione con la terapia con Aredia.
I pazienti che ricevono dosi più alte di quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. Nell'eventualità si manifesti ipocalcemia con parestesie, tetania e ipotensione, si può intervenire somministrando un'infusione di calcio gluconato.
Classe terapeutica
Bifosfonati. Inibitori del riassorbimento osseo.
Effetti farmacodinamici
Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.
In vivo l'inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro.
Il pamidronato disodico inibisce l'accesso dei precursori osteoclastici all'osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attività di riassorbimento.
Tuttavia, l'effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull'osso sembra essere il meccanismo d'azione predominante sia in vitro che in vivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l'osteolisi tumorale quando venga somministrato prima o al momento dell'inoculazione o trapianto delle cellule tumorali.
Le modificazioni biochimiche che riflettono l'effetto inibitorio dell'Aredia sull'osteolisi tumorale e specificamente sull'ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e in secondo luogo da una diminuzione dell'escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.
L'ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare; quest'ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando l'ipercalcemia, Aredia migliora la velocità di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.
Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Aredia previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcemia, fratture patologiche, compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell'uso di analgesici. Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Aredia porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee. Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.
La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell'idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.
Caratteristiche generali
Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.
I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente.
Assorbimento
Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e pertanto l'assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell'infusione.
Distribuzione
Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato crescono rapidamente dopo l'inizio dell'infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L'emivita apparente nel plasma è di circa 0,8 ore.
Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di 2-3 ore o più.
Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/ml, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.
Questa percentuale di pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell'animale che nell'uomo, dopo ciascuna infusione.
Pertanto, l'accumulo di pamidronato nell'osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio siano patologicamente elevate.
Eliminazione
Il pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione.
Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata.
La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione.
La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose (15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1,25 - 60 mg/h). L'eliminazione di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.
La clearance totale apparente è di circa 180 ml/min e la clearance renale apparente è di circa 54 ml/min. La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina.
La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante; l'eventuale insufficienza epatica non influenza pertanto la farmacocinetica di Aredia.
Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico.
L'AUC plasmatica media è approssimativamente raddoppiata in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min). L'escrezione urinaria diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina, sebbene la quantità totale escreta nelle urine non sia molto influenzata dalla funzionalità renale. Pertanto la ritenzione di pamidronato è simile nei pazienti con o senza insufficienza renale e un aggiustamento del dosaggio non è necessario in questi pazienti quando vengano utilizzate le dosi consigliate.
La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi molto irrorati, particolarmente i reni. Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.
Flacone liofilizzato contiene: mannitolo, acido fosforico 85%, q.b. a pH 6,5
Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Aredia non deve essere aggiunto a soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio poiché può formare cationi bivalenti complessi.
3 anni.
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. L'Aredia ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili è stabile a 8 °C per circa 24 ore. Le soluzioni ricostituite che devono essere ulteriormente diluite con uno dei diluenti consigliati per infusione intravenosa, se conservate a temperatura ambiente devono essere utilizzate entro 24 ore dal momento in cui è stata fatta la prima ricostituzione.
Eliminare le porzioni di soluzione non utilizzate.
Flaconi in vetro incolore, tipo III.
Astuccio da 4 flaconi di liofilizzato da 15 mg più 4 fiale solvente
Astuccio da 2 flaconi di liofilizzato da 30 mg più 2 fiale solvente
Astuccio da 1 flacone di liofilizzato da 60 mg più 1 fiala solvente
Astuccio da 1 flacone di liofilizzato da 90 mg più 1 fiala solvente
La polvere contenuta nei vials deve essere prima dissolta in acqua sterile per preparazioni iniettabili, cioè 15 mg in 5 ml e 30 mg, 60 mg, o 90 mg in 10 ml. L'acqua sterile per preparazioni iniettabili è fornita in fiale insieme ai flaconi di liofilizzato. Il pH della soluzione ricostituita è di 6,0-7,4. La soluzione ricostituita deve prima essere ulteriormente diluita con una soluzione per infusione che non contenga calcio (0,9% di cloruro di sodio o 5% di glucosio) prima della somministrazione. È importante che la polvere sia completamente sciolta prima che la soluzione ricostituita venga ulteriormente diluita.
NOVARTIS FARMA S.p.A.
S.S. 233 (Varesina) km 20,5 - 21040 Origgio (VA)
Aredia 15 AIC n. 028150023
Aredia 30 AIC n. 028150035
Aredia 60 AIC n. 028150047
Aredia 90 AIC n. 028150050
Uso limitato ad ospedali e case di cura.
Aredia 15: prima autorizzazione: 16.992. Rinnovo:16.997
Aredia 30: prima autorizzazione: 8.6.1998
Aredia 60: prima autorizzazione: 8.6.1998
Aredia 90: prima autorizzazione: 8.6.1998
Non compete.
Febbraio 1999.
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