�Interazioni - [Vedi Indice]
La somministrazione contemporanea di probenicid potrebbe
influenzare la secrezione renale del prodotto di coniugazione del
fenilbutirrato sodico.
Sono stati pubblicati lavori secondo cui aloperidolo e
valproato causerebbero iperammoniemia. I corticosteroidi possono
causare la dissociazione delle proteine dell' organismo e con
questo far aumentare i livelli di ammoniaca plasmatica. Si
consiglia di controllare più frequentemente i livelli di
ammoniaca plasmatica quando si devono usare questi farmaci.
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Gravidanza:
La sicurezza d' uso di questo medicinale in donne in
gravidanza non è stata stabilita. Studi su animali da
laboratorio hanno rivelato fenomeni di tossicità
riproduttiva come ad esempio effetti negativi sullo sviluppo
dell' embrione o del feto. L’esposizione prenatale di
neonati di ratto al fenilacetato (il metabolita attivo del
fenilbutirrato) ha causato lesioni nelle cellule
cortico-piramidali; le spine dendritiche erano più lunghe
e sottili del normale e meno numerose. Non si conosce
l’importanza di questi dati per le donne in stato di
gravidanza perciò l’uso di AMMONAPS durante la
gravidanza è controindicato (vedere 4.3.).
Donne in età riproduttiva devono utilizzare
metodi contraccettivi efficaci
Allattamento:
Quando furono somministrate per via sottocutanea forti dosi di
fenilacetato (190 - 474�mg/ kg) a neonati di ratto, si sono
osservate una diminuita proliferazione e una maggiore perdita di
neuroni nonché una riduzione della mielina del SNC. La
maturazione delle sinapsi cerebrali era ritardata ed era� ridotto
il numero delle terminazioni nervose cerebrali funzionanti
ostacolando in tal modo lo sviluppo cerebrale ottimale. Non si
è ancora determinato se il fenilacetato sia escreto nel
latte umano, per cui l' uso di AMMONAPS� è controindicato
durante l’allattamento (vedere 4.3.).
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Non sono stati effettuati studi sulla capacità di
guidare veicoli e sull’uso di macchine.
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Data la natura dello sviluppo clinico, la frequenza degli
effetti indesiderati deve essere considerata come approssimativa.
La migliore valutazione è la seguente.
In esperimenti clinici con AMMONAPS le conseguenze negative
più frequentemente riscontrate sono le seguenti: amenorrea
e cicli mestruali irregolari (23�% delle pazienti in
mestruazione), diminuzione dell’appetito, (4�% della
totalità dei pazienti), odore corporale causato
probabilmente dal metabolita, il fenilacetato (3�%), e cattivo
gusto o altre alterazioni gustative (3�%).
I disturbi seguenti sono stati riscontrati nel 2�%, o meno,
dei pazienti:
gastrointestinali: dolori addominali, gastriti, nausea
o vomito, stitichezza, sanguinamenti rettali, ulcera peptica,
pancreatite.
ematologici: anemia aplastica ed ecchimosi
cardiovascolari: aritmia ed edema
renali: acidosi tubulare renale
psichiatrici: depressione
cutanei: irritazioni
varie: mal di testa, sincope e aumento di peso
Sono state riportate diverse irregolarità dei parametri
di laboratorio :
metaboliche: acidosi (14�%), alcalosi (7�%),
ipercloremia (7�%), ipofosfatemia (6�%), iperuricemia (2�%),
iperfosfatemia (2�%), ipernatremia (1�%) e ipopotassemia
(1�%).
nutrizionali: ipoalbuminemia (11�%) e diminuzione della
quantità totale di proteine (3�%)
epatiche: aumento della fosfatasi alcalina (6�%),
aumento delle transaminasi epatiche (4�%) e iperbilirubinemia
(1�%)
ematologiche: anemia (9�%), leucopenia (4�%),
leucocitosi (4�%), trombocitopenia (3�%) e trombocitosi
(1�%).
Si è riscontrata unaneurotossicità
rapidamente reversibile negli studi di fase I realizzati su
malati di cancro che assumevano fenilacetato per endovena in dosi
fino a 400�mg/kg/ giorno. I sintomi prevalentemente riscontrati
erano: sonnolenza, stanchezza e vertigini; più raramente
confusione, mal di testa, disgeusia, ipoacusia, disorientamento,
memoria incerta, e peggioramento di una eventuale neuropatia
già esistente. Questi eventi avversi erano in genere di
gravità moderata. La loro relazione temporale e quella
alla concentrazione del fenilacetato sierico suggeriscono che
questi sintomi sono legati al farmaco.
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Nel caso di sovradosaggio, interrompere il trattamento e
istituire misure di sostegno.
Possono essere utili l'emodialisi o la dialisi
peritoneale.
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Categoria farmacoterapeutica: prodotto dell'apparato
gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16A X03
Il fenilbutirrato sodico è un pro-farmaco ed è
trasformato rapidamente in fenilacetato. Il fenilacetato è
un composto metabolicamente attivo che si combina con la
glutamina per acetilazione per formare fenilacetilglutamina che
viene poi escreta dai reni. Su una base molare la
fenilacetilglutamina si può paragonare all' urea (ognuna
di esse contiene 2�moli di azoto). Per cui la
fenilacetilglutamina fornisce una via alternativa per la
escrezione dell' azoto. Sulla base di studi della escrezione
della fenilacetilglutamina in pazienti con disturbi del ciclo
dell' urea, è possibile calcolare che per ogni grammo di
fenilbutirrato sodico somministrato, si sviluppano tra 0,12 e
0,15�g di azoto.
Di conseguenza l' AMMONAPS riduce gli alti livelli di
glutamina e di ammoniaca plasmatiche in pazienti con alterazioni
del ciclo dell' urea.
È importante che la diagnosi sia fatta precocemente e
il trattamento iniziato immediatamente per migliorare la speranza
di vita.
Nel passato, lacomparsa neonatale di disturbi del
ciclo dell' urea era quasi sempre letale entro il primo anno di
vita, anche se trattata con dialisi peritoneale e con
somministrazione di aminoacidi essenziali o di loro analoghi
azoto-privi.� Con la emodialisi, con l' uso di percorsi
alternativi per l' escrezione dell' azoto eliminato
(fenilbutirrato sodico, benzoato sodico, e fenilacetato sodico),
con limitazioni di proteine dietetiche, e, in alcuni casi, con l'
aggiunta di supplementi di aminoacidi essenziali, il tasso di
sopravvivenza dei neonati diagnosticati dopo la nascita (ma entro
il primo mese di vita) aumentò a quasi l' 80�% e la
maggioranza delle morti avvenivano durante un episodio di
encefalopatia iperammonica acuta.� Tuttavia, pazienti affetti da
malattia di origine neonatale avevano un elevato tasso di ritardo
mentale.
Nei pazienti diagnosticati durante la gravidanza e trattati
prima dell' insorgenza di un episodio� di encefalopatia
iperammonica, la sopravvivenza era del 100�% ma anche tra questi
pazienti molti manifestavano successivamente carenze cognitive o
altri deficit neurologici.
Nei pazienti con carenze adinsorgenza tardiva,
compresi i soggetti femmina eterozigoti per la carenza di
transcarbamilasi dell'ornitina che avevano superato un episodio
di encefalopatia iperammonica ed erano stati poi trattati per
lungo tempo con limitazioni proteiche dietetiche e con AMMONAPS,
il tasso di sopravvivenza è stato del 98�%. La maggioranza
di questi pazienti presentavano un QI a livelli tra il medio e il
medio-basso al limite del ritardo mentale, e le capacità
cognitive sono rimaste relativamente stabili durante la terapia
con fenilbutirrato.
Anche durante la terapia, l' encefalopatia iperammonica acuta
si è ripresentata nella maggioranza dei pazienti
(71�%).
In genere, non ci si può aspettare durante il
trattamento alcuna inversione delle carenze neurologiche
preesistenti, e in alcuni pazienti il deterioramento neurologico
può anche continuare.
Il trattamento con AMMONAPS può essere necessario per
tutta la vita, a meno che non si scelga una procedura di
trapianto epatico ortotopico.
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Si sa che il fenilbutirrato viene ossidato a fenilacetato, che
si coniuga enzimaticamente alla glutamina per formare
fenilacetilglutamina nel fegato e nei reni. Il fenilacetato
è anche idrolizzato dalle esterasi epatiche ed
ematiche.
Le concentrazioni di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti nel
plasma e nell’urina sono state misurate in adulti normali
tenuti a digiuno dopo aver ricevuto un' unica dose di 5�g di
fenilbutirrato sodico, ed in pazienti affetti da disturbi del
ciclo dell’urea, da emoglobinopatie e cirrosi, ai quali
sono state somministrate una sola o ripetute dosi orali fino a
20�g/ giorno (studi senza controlli). L' eliminazione di
fenilbutirrato e dei suoi metaboliti è stata anche
studiata in malati di cancro dopo una trasfusione endovenosa di
fenilbutirrato sodico (fino a 2�g/ m2) o di
fenilacetato.
Assorbimento
Una compressa di AMMONAPS assunta a digiuno è
rapidamente assorbita; dopo aver ingerito una sola dose di 5�g di
fenilbutirrato sodico, livelli misurabili di fenilbutirrato nel
plasma sono rilevabili già 15�minuti dalla
somministrazione;� il tempo medio per raggiungere la
concentrazione massima è di 1,35�ore e la concentrazione
media è di 218�µg/ml.� L'emivita di eliminazione
è calcolata essere di 0,8�ore.�
Non si conoscono gli effetti del cibo
sull’assorbimento.
Distribuzione
Il volume di distribuzione del fenilbutirrato è di
0,2�l/kg.
Metabolismo
Dopo una unica dose di 5�g di fenilbutirrato sodico sotto
forma di compressa, già a 30 e 60�minuti dalla
somministrazione si riscontrano livelli plasmatici misurabili di
fenilacetato e fenilacetilglutamina, rispettivamente; il tempo
medio per arrivare alla massima concentrazione è
rispettivamente di 3,74�ore e di 3,43�ore e la concentrazione
media massima è rispettivamente di 48,5 e
68,5�µg/ml.� L'emivita di eliminazione è stata
calcolata in 1,2�ore e di 2,4�ore rispettivamente.
Studi con forti dosi endovenose di fenilacetato hanno mostrato
una farmacocinetica non lineare caratterizzata da
metabolizzazione saturabile in fenilacetilglutamina con induzione
della clearance.
La conversione del fenilacetato in fenilacetilglutamina
può essere relativamente più lenta in pazienti con
funzione epatica insufficiente. Tre pazienti malati di cirrosi
(su 6) che assumevano varie volte per via orale fenilbutirrato
sodico (20�g/giorno in tre dosi), il terzo giorno hanno
evidenziato elevati livelli plasmatici di fenilacetato che erano
cinque volte maggiori di quelli raggiunti dopo la prima dose.
Tuttavia, nella maggioranza dei pazienti con disturbi del
ciclo dell’urea o con emoglobinopatie che prendevano
diverse dosi di fenilacetato (300-650�mg/kg al giorno fino a 20�g
al giorno) al mattino a digiuno non è stato possibile
rilevare nel plasma nessun livello di fenilacetato.
In volontari normali si sono riscontrate differenze tra i
sessi nei parametri farmacocinetici di fenilbutirrato e di
fenilacetato (AUC e Cmax all’incirca maggiori
del 30-50�% nelle donne) ma non di fenilacetilglutamina.� Questo
fenomeno può essere dovuto alla lipofilia del
fenilbutirrato di sodio e alle conseguenti differenze nel volume
della distribuzione.
Escrezione
All’incirca 80-100�% del farmaco è eliminato dai
reni nelle 24�ore come prodotto coniugato,
fenilacetilglutamina.
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Il fenilbutirrato di sodio è risultato negativo in due
test di mutagenesi, il test Ames e il test micronucleare. I
risultati del test di Ames indicano che il fenilbutirrato sodico
non induce effetti mutageni con o senza attivazione
metabolica.
I risultati del test micronucleare non hanno mostrato effetti
clastogenici del fenilbutirrato sodico in ratti trattati a
livelli tossici o non tossici (esaminati 24 e 48�ore dopo unica
somministrazione orale di una dose compresa tra 878 e
2800�mg/kg). Non sono ancora stati effettuati studi per valutare
la cancerogenicità e gli effetti sulla fertilità
del fenilbutirrato.
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Cellulosa microcristallina, stereato di magnesio e silice
colloidale anidra.
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Non pertinente.
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2 anni
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Conservare a temperature non superiori ai 30°C.
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Flaconi HDPE contenenti 250 o 500�compresse.
I flaconi sono chiusi con tappi a capsula che non possono
essere aperti dai bambini, con un elemento essiccante
all’interno.
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Nessuna istruzione particolare.
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Orphan Europe
Immeuble “Le Guillaumet”
F - 92046 Paris La Defense
Francia
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AIC N. 034701019 - EU/1/99/120/001 (250 compresse)
EU/1/99/120/002 (500
compresse)
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8 dicembre 1999
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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