Interazioni - [Vedi Indice]La cimetidina ed il probenecid aumentano l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche dell'aciclovir determinando una riduzione della sua clearance renale, tuttavia non si rendono necessarie modificazioni posologiche dato l'ampio indice terapeutico dell'aciclovir. Altri farmaci che interferiscono sulla funzione renale potrebbero modificare le concentrazioni plasmatiche dell'aciclovir .
Il valaciclovir non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio.
La somministrazione sottocutanea di aciclovir in saggi internazionalmente accettati non ha prodotto effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio. Ulteriori studi nel ratto hanno evidenziato anormalità fetali a dosi sottocutanee che determinavano livelli plasmatici di 100 mg/ml e tossicità materna.
Il valaciclovir non ha determinato alterazioni della fertilità in maschi o femmine di ratto dopo somministrazione orale.
Non sono disponibili dati circa la somministrazione di Talavir in gravidanza. In tale periodo il farmaco deve essere somministrato, alle dosi consigliate, sotto il diretto controllo medico soltanto in casi di assoluta necessità, quando i potenziali benefici superano i potenziali rischi.
In studi prospettici non è stato segnalato un incremento dell'incidenza di malformazioni fetali in circa 300 donne esposte all'aciclovir per uso sistemico (per lo più a dosi comprese tra gli 800 e i 1000 mg al giorno) durante il primo trimestre di gravidanza se confrontato con l'incidenza nella popolazione generale. Gli eventi osservati non presentano caratteri di uniformità in grado di suggerire una etiologia comune. Le concentrazioni plasmatiche giornaliere (area sotto la curva - AUC) di aciclovir dopo somministrazione orale di 3 g/die di Talavir sarebbero circa 4-5 volte maggiori di quelle attese dopo assunzione orale di 800-1000 mg/die di aciclovir.
Non ci sono dati circa l'escrezione del valaciclovir nel latte materno.
L'uso di Talavir durante l'allattamento richiede cautela.
La somministrazione di valaciclovir radiomarcato per via orale ha dimostrato, in uno studio condotto sul ratto durante la lattazione, la presenza di sostanze farmaco-correlate nel latte.
L'aciclovir è stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da 0,6 a 4,1 volte le sue corrispondenti concentrazioni plasmatiche. Questi livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Tuttavia l'aciclovir è utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via endovenosa.
Non sono necessarie precauzioni particolari.
I più comuni effetti indesiderati osservati durante le sperimentazioni cliniche per il trattamento dell'herpes zoster con valaciclovir sono stati cefalea e nausea che si sono manifestati con una incidenza simile a quella riscontrata nei pazienti che erano in trattamento con aciclovir e placebo.
Il valaciclovir viene rapidamente e pressoché totalmente convertito in aciclovir, pertanto sono possibili gli stessi effetti indesiderati associati a questa sostanza.
Nei pazienti in trattamento con aciclovir gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono rash cutanei, nausea, vomito, diarrea, dolorabilità addominale e reazioni neurologiche reversibili (in particolare confusione, vertigini, allucinazioni e sopore) generalmente nei pazienti con compromissione renale o altri fattori predisponenti.
Occasionalmente si è osservata una più rapida e diffusa caduta dei capelli. Poiché quest'ultima è stata associata ad un'ampia gamma di patologie e con l'assunzione di vari farmaci, la relazione con l'aciclovir è incerta.
Raramente, si è osservato un modesto e transitorio innalzamento dei valori ematici della bilirubina e degli enzimi epatici. Sono stati segnalati inoltre moderati aumenti dell'urea e della creatinina, lievi abbassamenti degli indici ematologici, cefalea ed astenia.
In pazienti gravemente immunocompromessi in trattamento con dosi elevate (8 g al giorno) di valaciclovir per periodi prolungati nel corso degli studi clinici, vi sono state segnalazioni di insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (talvolta associate).
Questi risultati sono stati osservati in pazienti non trattati con valaciclovir in presenza delle stesse condizioni di base o concomitanti.
Sintomi e segni
Attualmente non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Talavir, tuttavia dosi superiori ai 2000 mg somministrate quattro volte al giorno per un periodo superiore ai 12 mesi sono state ben tollerate dai pazienti partecipanti a sperimentazioni cliniche per indicazioni diverse dall'herpes zoster.
A dosi equivalenti all'esposizione di approssimativamente 15 g di aciclovir, Talavir è stato inavvertitamente somministrato come dose singola e.v. di aciclovir (fino a 80 mg/kg) senza effetti collaterali.
Trattamento
Nel caso di sovradosaggio sintomatico di Talavir, l'aciclovir può essere rimosso tramite l'emodialisi.
Il valaciclovir, farmaco antivirale, è l'estere con la L-valina dell'aciclovir. L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico.
Il valaciclovir viene rapidamente e pressoché totalmente convertito in aciclovir e valina probabilmente dall'enzima valaciclovir idrolasi. L'aciclovir è un inibitore specifico dei virus erpetici con attività, in vitro, nei confronti dei virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, del virus varicella zoster (VZV), del citomegalovirus (CMV), del virus Epstein-Barr (EBV) e del virus erpetico umano di classe 6 (HHV-6). L'aciclovir, una volta trasformato nella sua forma attiva trifosfato, inibisce la sintesi del DNA dei virus erpetici. Il primo stadio di fosforilazione richiede l'attività di un enzima virale specifico. Nel caso dei virus HSV, VZV ed EBV tale enzima è la timidina chinasi (TK) che è presente soltanto nelle cellule infettate da tali virus. Nel caso del CMV la selettività è mantenuta con la fosforilazione, almeno in parte, mediata dalla fosfotransferasi del gene UL97. La necessità che l'aciclovir venga attivato da un enzima virale specifico spiega largamente la sua selettività d'azione.
Il processo di fosforilazione (da aciclovir-monofosfato a trifosfato) è completato da chinasi cellulari. L'aciclovir-trifosfato inibisce competitivamente la DNA polimerasi virale: la sua incorporazione nel DNA virale determina l'interruzione del processo di allungamento catenario di quest'ultimo con conseguente blocco della sintesi del DNA e della replicazione virale.
L'esame degli isolati virali di pazienti sottoposti a terapia o in profilassi con aciclovir ha rivelato, grazie all'intensivo monitoraggio, che la riduzione della sensibilità virale all'aciclovir è estremamente rara negli immunocompetenti e si osserva infrequentemente nei pazienti gravemente immunocompromessi quali, ad esempio, i pazienti sottoposti a trapianto d'organo o midollo osseo, i pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ed i pazienti infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV). La resistenza è normalmente dovuta a fenotipi virali con deficit di timidina chinasi: tali fenotipi virali sono grandemente svantaggiati nell'ospite sano. Infrequentemente la ridotta sensibilità virale dell'aciclovir è dovuta ad alterazioni minime della timidina chinasi virale o della DNA polimerasi virale. La virulenza di questi fenotipi varianti è simile a quella del virus selvaggio.
In un ampio studio controllato verso aciclovir, condotto in pazienti con età
³ 50 anni, il valaciclovir ha ridotto significativamente la durata del dolore associato allo zoster e l'incidenza di nevralgia post-erpetica a 6 mesi dal trattamento.
Caratteristiche generali
Dopo somministrazione orale il valaciclovir è ben assorbito e rapidamente e pressoché totalmente convertito ad aciclovir e valina. Tale conversione è probabilmente mediata dalla valaciclovir idrolasi, un enzima isolato dal fegato umano.
La media delle concentrazioni plasmatiche al picco di aciclovir dopo dose singola di 1000 mg di valaciclovir è di 25 mM (5,7 mg/ml) e si verifica dopo un tempo mediano di 1,75 ore dall'assunzione. La biodisponibilità del valaciclovir è del 54% e non viene influenzata dall'assunzione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche al picco del valaciclovir sono soltanto il 4% dei livelli di aciclovir, si ottengono dopo 30-60 minuti dalla somministrazione di 1000 mg e non sono quantificabili dopo tre ore dall'assunzione.
I profili di farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir sono simili sia dopo dosi singole che dopo dosi multiple. Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso (15%).
L'emivita plasmatica di eliminazione dell'aciclovir, dopo dosi singole e multiple di valaciclovir, è di circa 3 ore. Dopo somministrazione orale meno dell'1% di valaciclovir viene ritrovato nelle urine. Il valaciclovir viene principalmente eliminato nelle urine come aciclovir e come metabolita di quest'ultimo: la 9-carbossimetossimetilguanina (CMMG).
In pazienti con infezione da HIV, la distribuzione dell'aciclovir dopo somministrazione per os di dosi singole o multiple di 1000 mg o 2000 mg di valaciclovir rimangono inalterate rispetto a soggetti sani.
Caratteristiche nei pazienti
L'herpes zoster non altera significativamente la farmacocinetica del valaciclovir e dell'aciclovir dopo somministrazione per os di Talavir.
a) Mutagenesi
I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che il valaciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo.
b) Cancerogenesi
Negli studi nel ratto e nel topo, il valaciclovir non è risultato cancerogeno.
Cellulosa microcristallina; crospovidone; povidone K90; metilidrossipropilcellulosa; magnesio stearato; titanio biossido; silice colloidale anidra; polietilenglicole 400; polisorbato 80; cera carnauba; inchiostro blu.
Non sono note incompatibilità.
Compresse da 500 mg: 3 anni
Compresse da 1000 mg: 2 anni.
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
Talavir 500: 42 compresse da 500 mg in blister di PVC/PVDC/Alluminio.
Talavir 1000: 21 compresse da 1000 mg in blister di PVC/PVDC/Alluminio.
Nessuna.
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Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma.
Talavir 500: 42 compresse da 500 mg AIC n. 029498019
Talavir 1000: 21 compresse da 1000 mg AIC n. 029498021
in commercio da Settembre 1998
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
Febbraio 1998
y TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
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Marzo 2000
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